[減肥] 減肥藥司美格魯肽的誕生 從毒蜥蜴
圖3. 琵琶魚（A）和人類（B）胰高血糖素原的結構[2]
隨後的研究發現，GLP-1可以刺激胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌，降低血糖。另外，GLP-1還顯示出減慢胃腸動力、降低食欲和增加飽腹感的作用，這預示著它在治療糖尿病和肥胖方面的潛力。然而，盡管靜脈注射GLP-1可以使2型糖尿病患者空腹血糖恢復到正常水平，皮下注射GLP-1卻幾乎無效，因為其在體內會被贰肽基肽酶-4（DPP-4）迅速降解，半衰期僅為1.5～2分鍾。也就是說，天然GLP-1分子成藥的可能性很小。
突破：吉拉毒蜥的毒液
當Habener等人解剖琵琶魚的時候，紐約壹家退伍軍人醫院的胃腸病科醫生Jean-Pierre Raufman 正在探索昆蟲和動物的毒液對哺乳動物胃腸道的刺激作用。Raufman曾在美國國立衛生研究院接受過科研培訓，他發現吉拉毒蜥（Gila Monster）的毒液中含有某種生物活性分子，可以誘導實驗動物發生胰腺炎。他的研究引起了同在退伍軍人醫院系統工作的多肽鑒定專家John Eng的興趣，後者建議贰人壹起研究吉拉毒蜥。
吉拉毒蜥主要分布在美國西南部，是壹種身長20英寸的有毒蜥蜴，有著橙黑相間的皮膚和短而有力的肆肢。1992年，Eng從吉拉毒蜥的毒液中分離出壹種氨基酸序列與GLP-1相似的多肽，他將其命名為exendin-4。Eng隨後在糖尿病小鼠身上測試了這種肽，發現它不僅能降低血糖，而且效果能持續數小時。如果能在人類身上觀察到同樣的效果，那麼這可能是將GLP-1類物質轉變為糖尿病治療藥物的突破性進展。
成藥：不斷延長的半衰期
為了將exendin-4開發成藥物，Eng希望他所在醫院的上級管理部門退伍軍人事務部能夠申請專利，但該部門認為這項專利與退伍軍人沒有絲毫關系而拒絕了Eng的申請。退伍軍人事務部的工作人員告訴Eng，他們對假肢壹類的發明更感興趣。最後，Eng在1995年自己申請了專利，並與Raufman壹起肆處推介，但是多數科學家並不買賬，他們不相信蜥蜴上的發現能給人治病。直到1996年，在壹次會議上，Eng的壁報展示引起了Amylin公司的注意，最終同意基於該專利開發藥物。Amylin與禮來制藥聯合開發了艾塞那肽——exendin-4的人工合成版——這是第壹個基於GLP-1的藥物，每天注射兩次，幫助患者治療2型糖尿病。除了降低血糖外，艾塞那肽還顯示了額外的好處，即讓使用者體重減輕。
艾塞那肽的成功激發了其他制藥公司開發更有效、更持久的GLP-1藥物的熱情，丹麥制藥公司諾和諾德在這場競爭中走到了前列。通過巧妙的化學修飾，諾和諾德將GLP-1藥物在體內的半衰期延長至13～15小時，推出了每天只需注射壹次的利拉魯肽，該藥物先後經FDA批准用於2型糖尿病患者的血糖管理和減肥。
隨後，對分子結構的進壹步調整讓更長效的司美格魯肽被研發出來。司美格魯肽是壹種由30個氨基酸組成的多肽，與人類天然GLP-1分子具有94%的氨基酸序列同源性，半衰期長達165小時，每周只需注射1次。
進擊：從糖尿病到體重控制
與先前上市的GLP-1藥物壹樣，司美格魯肽最初也被用作降糖藥。2017年12月，司美格魯肽注射液獲批用於2型糖尿病患者的血糖控制，該批准基於SUSTAIN系列研究的結果。SUSTAIN研究探索了皮下注射司美格魯肽用於2型糖尿病患者的安全性和有效性，發現與安慰劑和其他抗糖尿病藥物，包括甘精胰島素、艾塞那肽、利拉魯肽等相比，司美格魯肽在降低糖化血紅蛋白（HA1c）和減輕受試者體重方面顯示出明顯的優越性。
兩年後，基於PIONEER研究證據，FDA批准司美格魯肽口服片劑用於改善成年2型糖尿病患者血糖控制，這也是首個不需要通過注射給藥的GLP-1藥物。
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