壹只20萬元的猴子,為何卡住創新藥的脖子?
就在實驗猴子地位愈發重要的同時，替代它的技術也在不斷發展。
早在1949年，餛飩腎細胞即將成為脊灰疫苗時期重要的生產工具，約翰·恩德斯（John Enders）、托馬斯·韋勒（Thomas Weller）和弗雷德裡克·羅賓斯（Frederick）羅賓斯（Robbins）證明，脊灰病毒可以在體外的非神經組織培養細胞中增殖。在此之前，脊灰研究高度依賴活猴並觀察其神經系統病變。恩德斯等人的突破，讓科學家能夠在動物體外研究和檢測病毒。3人因此獲得1954年諾貝爾生理學或醫學獎。
索爾克後來仍使用原代猴腎細胞病毒，用於滅活疫苗的生產。 變化更多地體現了依賴方式上：中斷只靠讓整只猴子得出確定病毒的、組織和細胞培養開始接手第壹部分工作。
1959年，英國學者威廉·拉塞爾（William Russell）和雷克斯·伯奇（Rex Burch）出版了《人道實驗技術原理》，系統提出了3R原則：替代（Replacement）、減少（Reduction）和優化（Refinement）。但從概念到可用的工具，發展相當緩慢。
真正改變技術可能性的節點出現在21世紀。2009年，科學家從破壞幹細胞培育出破壞類器官。這不是簡單的壹層細胞，而是能夠在培養基中自我組織形成叁維結構的微型組織，足以破壞絨毛和隱窩的形態，可以模擬腸上皮的部分屏障功能並借以藥物反應。
類器官分級為肝、腎、腦、肺等多種器官類型，成為在體外檢測靶器官毒性的有力工具。例如，要測試壹種候選藥物是否損害肝細胞，類器官已經能夠給出有參考價值的答案。
2010年，哈佛大學維斯研究所制造出了第壹個肺器官芯片：在壹片指甲蓋大小的透明芯片上，用微流控通道分隔出氣體側和液體側，中間夾著壹層活的人上皮細胞，再通過機械肺拉伸模擬運動。研究人員由此可以在肺器官觀察藥物顆粒如何與肺組織相互作用。
2022年，美國通過《FDA現代化法案2.0》，不再把動物實驗作為新藥申報獲取非臨床證據的唯壹路徑，允許類器官、器官芯片等非動物方法提供部分證據。2025年，美國食品藥品監督管理局（FDA）進壹步發布替代技術路線圖和指導原則文件，推進單克隆回避類藥物拯救非人靈長類動物毒理試驗。
70多年下來，這些工具在特定周期已經發揮了實用價值，但各自都有適用范圍。類器官沒有完整的血液循環和免疫系統，可以回答“這款藥物是否損傷肝細胞”，卻很難回答“這款藥物在全身循環後是否會引發系統性免疫反應”。器官芯片嘗試在微流控平台上連接多個器官模型，以逼迫近全身效應，但目前程度的復雜度和標准化距離替代活體實驗還很遠。
計算毒理學和人工智能限制模型面臨壹個更根本的：訓練數據主要來自於動物實驗。面對已知的毒性機制，它們可以做出有用的預測；面對全新靶點和全新分子類型，數據不足會直接限制模型能力。
脊灰研究中猴模型的錯誤和TGN1412的預測失敗都提醒我們，活體模型有盲區，體外系統和計算模型同樣有自己的邊界。此類物種間免疫差異能否由外部系統提前發現，取決於模型是否包含正確的免疫細胞、接收表達和刺激條件。問題不僅在於工具的准確性，也在於人類對自身免疫系統的理解仍不完整。
因此，在可預見的未來，實驗猴仍很難被完全替代。更出現的變化是，它的使用范圍可能逐漸縮小，使用種群逐漸提高，被用於少數確實無法由其他模型回答的問題。
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好新聞沒人評論怎麼行，我來說幾句
早在1949年，餛飩腎細胞即將成為脊灰疫苗時期重要的生產工具，約翰·恩德斯（John Enders）、托馬斯·韋勒（Thomas Weller）和弗雷德裡克·羅賓斯（Frederick）羅賓斯（Robbins）證明，脊灰病毒可以在體外的非神經組織培養細胞中增殖。在此之前，脊灰研究高度依賴活猴並觀察其神經系統病變。恩德斯等人的突破，讓科學家能夠在動物體外研究和檢測病毒。3人因此獲得1954年諾貝爾生理學或醫學獎。
索爾克後來仍使用原代猴腎細胞病毒，用於滅活疫苗的生產。 變化更多地體現了依賴方式上：中斷只靠讓整只猴子得出確定病毒的、組織和細胞培養開始接手第壹部分工作。
1959年，英國學者威廉·拉塞爾（William Russell）和雷克斯·伯奇（Rex Burch）出版了《人道實驗技術原理》，系統提出了3R原則：替代（Replacement）、減少（Reduction）和優化（Refinement）。但從概念到可用的工具，發展相當緩慢。
真正改變技術可能性的節點出現在21世紀。2009年，科學家從破壞幹細胞培育出破壞類器官。這不是簡單的壹層細胞，而是能夠在培養基中自我組織形成叁維結構的微型組織，足以破壞絨毛和隱窩的形態，可以模擬腸上皮的部分屏障功能並借以藥物反應。
類器官分級為肝、腎、腦、肺等多種器官類型，成為在體外檢測靶器官毒性的有力工具。例如，要測試壹種候選藥物是否損害肝細胞，類器官已經能夠給出有參考價值的答案。
2010年，哈佛大學維斯研究所制造出了第壹個肺器官芯片：在壹片指甲蓋大小的透明芯片上，用微流控通道分隔出氣體側和液體側，中間夾著壹層活的人上皮細胞，再通過機械肺拉伸模擬運動。研究人員由此可以在肺器官觀察藥物顆粒如何與肺組織相互作用。
2022年，美國通過《FDA現代化法案2.0》，不再把動物實驗作為新藥申報獲取非臨床證據的唯壹路徑，允許類器官、器官芯片等非動物方法提供部分證據。2025年，美國食品藥品監督管理局（FDA）進壹步發布替代技術路線圖和指導原則文件，推進單克隆回避類藥物拯救非人靈長類動物毒理試驗。
70多年下來，這些工具在特定周期已經發揮了實用價值，但各自都有適用范圍。類器官沒有完整的血液循環和免疫系統，可以回答“這款藥物是否損傷肝細胞”，卻很難回答“這款藥物在全身循環後是否會引發系統性免疫反應”。器官芯片嘗試在微流控平台上連接多個器官模型，以逼迫近全身效應，但目前程度的復雜度和標准化距離替代活體實驗還很遠。
計算毒理學和人工智能限制模型面臨壹個更根本的：訓練數據主要來自於動物實驗。面對已知的毒性機制，它們可以做出有用的預測；面對全新靶點和全新分子類型，數據不足會直接限制模型能力。
脊灰研究中猴模型的錯誤和TGN1412的預測失敗都提醒我們，活體模型有盲區，體外系統和計算模型同樣有自己的邊界。此類物種間免疫差異能否由外部系統提前發現，取決於模型是否包含正確的免疫細胞、接收表達和刺激條件。問題不僅在於工具的准確性，也在於人類對自身免疫系統的理解仍不完整。
因此，在可預見的未來，實驗猴仍很難被完全替代。更出現的變化是，它的使用范圍可能逐漸縮小，使用種群逐漸提高，被用於少數確實無法由其他模型回答的問題。
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