首個人體衰老細胞圖譜出爐,抗衰老進入新時代
過去多年，科學家已經在動物模型中反復證明，衰老細胞與機體變老、慢性炎症和多種年齡相關疾病密切相關。清除某些衰老細胞，甚至可以改善動物的組織功能。
但對這些細胞在人體內的位置，以及它們如何與周圍組織環境相互作用卻知之甚少。在這種情況下，科學家很難真正理解人類衰老機制，也很難開發精准的抗衰老療法。
2021 年，美國國立衛生研究院（NIH）啟動了壹項大型科研計劃 SenNet（細胞衰老網絡），用於表征人體內每個衰老細胞的分子身份、空間位置，以及它與周圍細胞之間的相互作用關系。為此，他們整合了單細胞測序、空間組學、蛋白質組學、表基因觀組學，以及 AI 工具，分析人體不同器官、不同年齡、不同疾病狀態下的衰老細胞。
近日，Cell 期刊發表了由耶魯大學樊榮與來自其他九個機構的研究人員共同撰寫的封面評論文章“Charting human cellular senescence in aging and disease”，結合發表在 Nature Aging、Nature Genetics、Molecular Cell 等期刊的論文公布了 SenNet 計劃的階段性成果：構建了首個人體衰老細胞全景圖譜。
所謂細胞衰老，並不是細胞死了。恰恰相反，這些細胞還活著，只是不再正常分裂。它們常常因為 DNA 損傷、氧化應激、炎症、癌變風險或其他因素進入壹種停滯狀態。早期看，這可能是壹種保護機制。例如壹個細胞如果有癌變風險，停止分裂可以避免繼續擴增；組織受傷時，短暫的細胞衰老也可能參與修復。
問題在於，隨著年齡增長，這類細胞可能越來越多，不能被及時清除，還會不斷向周圍釋放炎症因子、趨化因子、蛋白酶和其他信號分子。這會改變周圍組織環境，吸引免疫細胞，放大炎症反應，破壞細胞外基質，並影響鄰近正常細胞的功能。
因此，衰老細胞常被通俗地稱為“僵屍細胞”：它們沒有正常工作，也沒有及時死亡，卻還在不斷向周圍發出幹擾信號。
在研究中，研究人員引入了“衰老類型”（Senotypes）的概念，也就是依據衰老細胞在體內的位置及其所處的微環境條件，對這些細胞進行系統歸類。
借助這壹概念，研究人員認識到，根據組織類型、健康狀況和微環境的不同，細胞之間可能存在著天壤之別。這壹理論框架成為構建橫跨整個人類生命周期的大規模細胞衰老圖譜的基礎。
SenNet 的第壹批研究從多個組織和疾病場景切入，試圖回答：衰老細胞到底在人體哪裡出現、以什麼形式出現、又如何影響組織功能。按照不同方向整理如下：
大腦：衰老不是全腦同步發生
研究者分析了人類背外側前額葉皮層。這個腦區與認知、決策和執行功能密切相關。結果顯示，腦衰老並不是全腦均勻發生，而是具有明顯的細胞類型和空間位置差異。
例如，星形膠質細胞和內皮細胞中出現了與年齡相關的衰老基因程序，而且這些變化更集中在白質和皮層特定層次中。
另壹項研究還把腦內細胞衰老信號與神經影像中觀察到的腦結構變化聯系起來。
這說明，大腦變老並不是整個器官同步變化，而是某些區域、某些細胞群先出現變化。這為理解認知下降、腦結構改變和神經退行性疾病提供了更細的細胞層面線索。
免疫系統：淋巴結裡的 B 細胞功能變差
耶魯團隊重點研究了人類淋巴結，樣本來自不同年齡段的捐獻者，年齡跨度從兒童到老年人。淋巴結是免疫系統的重要樞紐，B 細胞在這裡成熟、篩選，並產生高質量抗體。
研究發現，隨著年齡增長，淋巴結中的生發中心 B 細胞會出現局部聚集的衰老和功能障礙。也就是說，免疫系統變老，並不只是免疫細胞數量減少，而是免疫組織內部的結構和關鍵細胞狀態發生了改變。
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還沒人說話啊，我想來說幾句
但對這些細胞在人體內的位置，以及它們如何與周圍組織環境相互作用卻知之甚少。在這種情況下，科學家很難真正理解人類衰老機制，也很難開發精准的抗衰老療法。
2021 年，美國國立衛生研究院（NIH）啟動了壹項大型科研計劃 SenNet（細胞衰老網絡），用於表征人體內每個衰老細胞的分子身份、空間位置，以及它與周圍細胞之間的相互作用關系。為此，他們整合了單細胞測序、空間組學、蛋白質組學、表基因觀組學，以及 AI 工具，分析人體不同器官、不同年齡、不同疾病狀態下的衰老細胞。
近日，Cell 期刊發表了由耶魯大學樊榮與來自其他九個機構的研究人員共同撰寫的封面評論文章“Charting human cellular senescence in aging and disease”，結合發表在 Nature Aging、Nature Genetics、Molecular Cell 等期刊的論文公布了 SenNet 計劃的階段性成果：構建了首個人體衰老細胞全景圖譜。
所謂細胞衰老，並不是細胞死了。恰恰相反，這些細胞還活著，只是不再正常分裂。它們常常因為 DNA 損傷、氧化應激、炎症、癌變風險或其他因素進入壹種停滯狀態。早期看，這可能是壹種保護機制。例如壹個細胞如果有癌變風險，停止分裂可以避免繼續擴增；組織受傷時，短暫的細胞衰老也可能參與修復。
問題在於，隨著年齡增長，這類細胞可能越來越多，不能被及時清除，還會不斷向周圍釋放炎症因子、趨化因子、蛋白酶和其他信號分子。這會改變周圍組織環境，吸引免疫細胞，放大炎症反應，破壞細胞外基質，並影響鄰近正常細胞的功能。
因此，衰老細胞常被通俗地稱為“僵屍細胞”：它們沒有正常工作，也沒有及時死亡，卻還在不斷向周圍發出幹擾信號。
在研究中，研究人員引入了“衰老類型”（Senotypes）的概念，也就是依據衰老細胞在體內的位置及其所處的微環境條件，對這些細胞進行系統歸類。
借助這壹概念，研究人員認識到，根據組織類型、健康狀況和微環境的不同，細胞之間可能存在著天壤之別。這壹理論框架成為構建橫跨整個人類生命周期的大規模細胞衰老圖譜的基礎。
SenNet 的第壹批研究從多個組織和疾病場景切入，試圖回答：衰老細胞到底在人體哪裡出現、以什麼形式出現、又如何影響組織功能。按照不同方向整理如下：
大腦：衰老不是全腦同步發生
研究者分析了人類背外側前額葉皮層。這個腦區與認知、決策和執行功能密切相關。結果顯示，腦衰老並不是全腦均勻發生，而是具有明顯的細胞類型和空間位置差異。
例如，星形膠質細胞和內皮細胞中出現了與年齡相關的衰老基因程序，而且這些變化更集中在白質和皮層特定層次中。
另壹項研究還把腦內細胞衰老信號與神經影像中觀察到的腦結構變化聯系起來。
這說明，大腦變老並不是整個器官同步變化，而是某些區域、某些細胞群先出現變化。這為理解認知下降、腦結構改變和神經退行性疾病提供了更細的細胞層面線索。
免疫系統：淋巴結裡的 B 細胞功能變差
耶魯團隊重點研究了人類淋巴結，樣本來自不同年齡段的捐獻者，年齡跨度從兒童到老年人。淋巴結是免疫系統的重要樞紐，B 細胞在這裡成熟、篩選，並產生高質量抗體。
研究發現，隨著年齡增長，淋巴結中的生發中心 B 細胞會出現局部聚集的衰老和功能障礙。也就是說，免疫系統變老，並不只是免疫細胞數量減少，而是免疫組織內部的結構和關鍵細胞狀態發生了改變。
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