揭秘"終極武器",2025年首個諾貝爾獎頒發
2025年諾貝爾醫學或生理學獎頒給了美國科學家瑪麗·布倫科（Mary Brunkow）和弗雷德·拉姆斯迪爾（Fred Ramsdell），以及日本科學家阪口志文（Shimon Sakaguchi），以獎勵他們在外周免疫耐受方面做出的新發現。
去年的諾貝爾醫學或生理學獎名義上頒給了微小RNA（microRNA）的發現，但實際上這個獎是關於基因功能調控的，所以我當年寫的那篇解讀文章的原標題叫做《基因調控才是王道》2024首個諾貝爾獎，揭開了生命終極的“隱藏奧秘”。今年的諾貝爾醫學或生理學獎名義上頒給了外周免疫耐受方面的新發現，但實際上這個獎是關於免疫功能調控的，看來諾貝爾獎委員會非常想告訴大家壹件事：調控才是王道！
說到基因功能調控，主力部隊當然是從DNA轉錄到信使RNA的過程，以及從信使RNA再到蛋白質合成的機制，微小RNA只起到了輔助的作用。同理，免疫功能的調控主要發生在胸腺和骨髓中，科學術語稱之為中樞耐受（Central tolerance），而外周耐受（Peripheral tolerance）同樣只起到了輔助的作用。
但是，千萬別小看了這個輔助作用，它直接關系到人類的健康。如果外周耐受調控能力變弱，我們就會得自免疫疾病（Autoimmune disease），如果外周免疫調控能力變強，我們就會得傳染病甚至癌症，這兩種結果都不太美妙對吧？那就必須先搞清楚外周耐受究竟是如何實現的。
這個關於外周耐受的故事必須先從免疫細胞如何識別敵我開始講起。戰場上兩軍對壘，士兵是靠軍服來區分敵我的。在生物界，細胞是靠表面抗原來區分敵我的。正常情況下軍服只有兩種，但自然界的病原體有成千上萬種，人體自身的細胞也有成千上萬種，這就給免疫細胞的敵我識別機制提出了嚴峻的挑戰。哺乳動物進化出了壹個巧妙的辦法，成功地解決了這個難題。
10月6日，在瑞典斯德哥爾摩舉行的2025年諾貝爾生理學或醫學獎公布現場，叁名獲獎科學家的照片和名字顯示在大屏幕上。（視覺中國供圖）
調節性T細胞工作藝術圖（圖源：諾貝爾獎官網）
這個辦法的核心思想就在於：當壹個哺乳動物剛生下來的時候，體內是沒有敵人的，都是朋友。於是免疫細胞先是通過基因隨機重組的方式生產出應對所有潛在抗原的免疫細胞系，然後再讓這些免疫細胞挨個把自身的正常細胞認壹遍，並把認對人的細胞系清除掉，剩下的就可以編入免疫正規軍了。
如果我們再用軍服做個類比的話，假設所有軍服的差別就是顏色的不同，而世界上有100萬種不同的顏色，我軍使用了其中的壹萬種，敵軍則有可能使用剩下的99萬種，那麼我軍的策略就是先培養出100萬名不同的偵察兵，每名偵查兵只會識別其中的壹種軍服顏色。戰斗開始前，我軍先讓這100萬名偵察兵在自家軍營裡走壹趟，把和自家士兵軍服顏色配對的壹萬名偵察兵清除掉。這樣壹來，剩下的99萬名偵察兵識別的就都是敵軍士兵了。
具體到免疫系統，大家應該都已知道我們體內有B細胞和T細胞這兩類免疫細胞，分別對應於抗體免疫和細胞免疫，也就是用抗體來殺敵和用細胞來殺敵。我們剛生下來時，免疫系統會生產出成千上萬種不同的B細胞和T細胞。之後，B細胞會先去骨髓裡走壹趟，在那裡把自己身體裡的所有細胞類型挨個認壹遍，壹旦配對就被清除。T細胞則先會去胸腺裡走壹趟，在那裡把自己身體裡的所有細胞類型挨個認壹遍，壹旦配對就被清除。
有害T細胞如何被清除（圖源：諾貝爾生理學或醫學委員會）
這個清除過程就是前文所說的中樞耐受。只有先經過這壹步之後，免疫B細胞和免疫T細胞才會被釋放到全身，開始行使正常的免疫功能。否則的話，免疫細胞會攻擊自身的正常細胞，這就是自免疫疾病的由來。
30年前，科學家們相信免疫系統有了中樞耐受就足夠了。日本科學家阪口志文（Shimon Sakaguchi）第壹個發現事情並沒有這麼簡單，哺乳動物為了防止中樞耐受出現差錯，居然還進化出了第贰道保險，這就是今年獲獎的外周耐受故事的起源。
具體來說，阪口志文發現有壹類T細胞能夠防止自免疫疾病，他將其命名為調節性T細胞（Regulatory T cell，通常簡稱Treg）。這類細胞的作用就是抑制免疫細胞的活性，讓那些認對人的免疫T細胞不再攻擊自身。
事後證明Treg的作用實在是太重要了，因為中樞耐受的准確率只有60%~70%！換句話說，如果沒有這第贰道防線的話，將會有大約叁分之壹的人體細胞會遭到自身免疫系統的攻擊，後果不堪設想。
布倫科與拉姆斯德爾發現scurfy小鼠體內的變異基因Foxp3（圖源：諾貝爾生理學或醫學委員會）
那麼，到底是哪些因素讓Treg具備了免疫調節功能的呢？這個問題的答案是由美國科學家瑪麗·布倫科（Mary Brunkow）和弗雷德·拉姆斯迪爾（Fred Ramsdell）發現的。他倆用壹種很容易患自身免疫病的小鼠品系做實驗，找到了其中的壹個突變基因，並將其命名為FOXP3。隨後阪口志文證明這個基因就是他發現的Treg細胞之所以能夠行使免疫調節功能的關鍵所在。
因為這3位先驅者的努力，免疫系統第贰道防線的真相終於大白於天下，這就是今年獲獎的外周耐受故事的起源。
後續研究發現，這套系統的成敗直接決定了我們會不會得自免疫疾病。據估計，全球大約有5%~8%的人患有不同程度的自免疫疾病，其中比較常見的自免疫疾病包括系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎、I型糖尿病和多發性硬化症等等，相信大家對這些病並不陌生。
另外，自免疫疾病患者當中女性占比高達80%，原因就在於大部分和免疫系統有關的基因都在X染色體上，比如前文提到的FOXP3就是如此（參見癌症“偏愛”男性，自身免疫性疾病“偏愛”女性？），所以女性讀者更應該感謝這3位科學家所做的貢獻。
讀到這裡也許有人會說，只要我們想辦法激活Treg，就能防止自免疫疾病了吧？答案當然是不行，因為如果Treg的活性太強的話，免疫系統就會被過度抑制，其結果就是各種傳染病在體內肆虐。不但如此，我們體內的癌細胞也會趁虛而入，讓我們吃盡苦頭。事實上，Treg調節正是目前腫瘤免疫治療領域最為炙手可熱的新技術之壹。
調節性T細胞如何保護我們（圖源：諾貝爾生理學或醫學委員會）
總之，諾貝爾生理學或醫學獎連續兩年獎給調控領域，說明生命科學研究已經從最基本的功能性研究進化到了下壹個階段，科學家們正在試圖解釋如此復雜的生命系統究竟是如何保證不犯錯的。
也許你看了上文會覺得免疫調控似乎過於愚蠢了，生命為什麼會選擇這樣壹個復雜到無以復加的調控機制呢？這個問題的答案就在於生命是沒有設計者的，我們今天所看到的各種生命形態都是通過上億年的進化逐步形成的，而進化過程的核心就是各種各樣的調控機制，它們彼此之間相互制約，共同維持著生命的有序狀態。
同理，復雜的人類社會也正是依靠各種平衡機制的相互制約。壹旦平衡機制出了問題，其結果壹定會是災難。
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去年的諾貝爾醫學或生理學獎名義上頒給了微小RNA（microRNA）的發現，但實際上這個獎是關於基因功能調控的，所以我當年寫的那篇解讀文章的原標題叫做《基因調控才是王道》2024首個諾貝爾獎，揭開了生命終極的“隱藏奧秘”。今年的諾貝爾醫學或生理學獎名義上頒給了外周免疫耐受方面的新發現，但實際上這個獎是關於免疫功能調控的，看來諾貝爾獎委員會非常想告訴大家壹件事：調控才是王道！
說到基因功能調控，主力部隊當然是從DNA轉錄到信使RNA的過程，以及從信使RNA再到蛋白質合成的機制，微小RNA只起到了輔助的作用。同理，免疫功能的調控主要發生在胸腺和骨髓中，科學術語稱之為中樞耐受（Central tolerance），而外周耐受（Peripheral tolerance）同樣只起到了輔助的作用。
但是，千萬別小看了這個輔助作用，它直接關系到人類的健康。如果外周耐受調控能力變弱，我們就會得自免疫疾病（Autoimmune disease），如果外周免疫調控能力變強，我們就會得傳染病甚至癌症，這兩種結果都不太美妙對吧？那就必須先搞清楚外周耐受究竟是如何實現的。
這個關於外周耐受的故事必須先從免疫細胞如何識別敵我開始講起。戰場上兩軍對壘，士兵是靠軍服來區分敵我的。在生物界，細胞是靠表面抗原來區分敵我的。正常情況下軍服只有兩種，但自然界的病原體有成千上萬種，人體自身的細胞也有成千上萬種，這就給免疫細胞的敵我識別機制提出了嚴峻的挑戰。哺乳動物進化出了壹個巧妙的辦法，成功地解決了這個難題。
10月6日，在瑞典斯德哥爾摩舉行的2025年諾貝爾生理學或醫學獎公布現場，叁名獲獎科學家的照片和名字顯示在大屏幕上。（視覺中國供圖）
調節性T細胞工作藝術圖（圖源：諾貝爾獎官網）
這個辦法的核心思想就在於：當壹個哺乳動物剛生下來的時候，體內是沒有敵人的，都是朋友。於是免疫細胞先是通過基因隨機重組的方式生產出應對所有潛在抗原的免疫細胞系，然後再讓這些免疫細胞挨個把自身的正常細胞認壹遍，並把認對人的細胞系清除掉，剩下的就可以編入免疫正規軍了。
如果我們再用軍服做個類比的話，假設所有軍服的差別就是顏色的不同，而世界上有100萬種不同的顏色，我軍使用了其中的壹萬種，敵軍則有可能使用剩下的99萬種，那麼我軍的策略就是先培養出100萬名不同的偵察兵，每名偵查兵只會識別其中的壹種軍服顏色。戰斗開始前，我軍先讓這100萬名偵察兵在自家軍營裡走壹趟，把和自家士兵軍服顏色配對的壹萬名偵察兵清除掉。這樣壹來，剩下的99萬名偵察兵識別的就都是敵軍士兵了。
具體到免疫系統，大家應該都已知道我們體內有B細胞和T細胞這兩類免疫細胞，分別對應於抗體免疫和細胞免疫，也就是用抗體來殺敵和用細胞來殺敵。我們剛生下來時，免疫系統會生產出成千上萬種不同的B細胞和T細胞。之後，B細胞會先去骨髓裡走壹趟，在那裡把自己身體裡的所有細胞類型挨個認壹遍，壹旦配對就被清除。T細胞則先會去胸腺裡走壹趟，在那裡把自己身體裡的所有細胞類型挨個認壹遍，壹旦配對就被清除。
有害T細胞如何被清除（圖源：諾貝爾生理學或醫學委員會）
這個清除過程就是前文所說的中樞耐受。只有先經過這壹步之後，免疫B細胞和免疫T細胞才會被釋放到全身，開始行使正常的免疫功能。否則的話，免疫細胞會攻擊自身的正常細胞，這就是自免疫疾病的由來。
30年前，科學家們相信免疫系統有了中樞耐受就足夠了。日本科學家阪口志文（Shimon Sakaguchi）第壹個發現事情並沒有這麼簡單，哺乳動物為了防止中樞耐受出現差錯，居然還進化出了第贰道保險，這就是今年獲獎的外周耐受故事的起源。
具體來說，阪口志文發現有壹類T細胞能夠防止自免疫疾病，他將其命名為調節性T細胞（Regulatory T cell，通常簡稱Treg）。這類細胞的作用就是抑制免疫細胞的活性，讓那些認對人的免疫T細胞不再攻擊自身。
事後證明Treg的作用實在是太重要了，因為中樞耐受的准確率只有60%~70%！換句話說，如果沒有這第贰道防線的話，將會有大約叁分之壹的人體細胞會遭到自身免疫系統的攻擊，後果不堪設想。
布倫科與拉姆斯德爾發現scurfy小鼠體內的變異基因Foxp3（圖源：諾貝爾生理學或醫學委員會）
那麼，到底是哪些因素讓Treg具備了免疫調節功能的呢？這個問題的答案是由美國科學家瑪麗·布倫科（Mary Brunkow）和弗雷德·拉姆斯迪爾（Fred Ramsdell）發現的。他倆用壹種很容易患自身免疫病的小鼠品系做實驗，找到了其中的壹個突變基因，並將其命名為FOXP3。隨後阪口志文證明這個基因就是他發現的Treg細胞之所以能夠行使免疫調節功能的關鍵所在。
因為這3位先驅者的努力，免疫系統第贰道防線的真相終於大白於天下，這就是今年獲獎的外周耐受故事的起源。
後續研究發現，這套系統的成敗直接決定了我們會不會得自免疫疾病。據估計，全球大約有5%~8%的人患有不同程度的自免疫疾病，其中比較常見的自免疫疾病包括系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎、I型糖尿病和多發性硬化症等等，相信大家對這些病並不陌生。
另外，自免疫疾病患者當中女性占比高達80%，原因就在於大部分和免疫系統有關的基因都在X染色體上，比如前文提到的FOXP3就是如此（參見癌症“偏愛”男性，自身免疫性疾病“偏愛”女性？），所以女性讀者更應該感謝這3位科學家所做的貢獻。
讀到這裡也許有人會說，只要我們想辦法激活Treg，就能防止自免疫疾病了吧？答案當然是不行，因為如果Treg的活性太強的話，免疫系統就會被過度抑制，其結果就是各種傳染病在體內肆虐。不但如此，我們體內的癌細胞也會趁虛而入，讓我們吃盡苦頭。事實上，Treg調節正是目前腫瘤免疫治療領域最為炙手可熱的新技術之壹。
調節性T細胞如何保護我們（圖源：諾貝爾生理學或醫學委員會）
總之，諾貝爾生理學或醫學獎連續兩年獎給調控領域，說明生命科學研究已經從最基本的功能性研究進化到了下壹個階段，科學家們正在試圖解釋如此復雜的生命系統究竟是如何保證不犯錯的。
也許你看了上文會覺得免疫調控似乎過於愚蠢了，生命為什麼會選擇這樣壹個復雜到無以復加的調控機制呢？這個問題的答案就在於生命是沒有設計者的，我們今天所看到的各種生命形態都是通過上億年的進化逐步形成的，而進化過程的核心就是各種各樣的調控機制，它們彼此之間相互制約，共同維持著生命的有序狀態。
同理，復雜的人類社會也正是依靠各種平衡機制的相互制約。壹旦平衡機制出了問題，其結果壹定會是災難。
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