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當心 肝細胞溶血磷脂抵抗脂肪肝來
當心 肝細胞溶血磷脂抵抗脂肪肝來當心 肝細胞溶血磷脂抵抗脂肪肝來
倍可親特稿，科學專題 專欄作家：Lily/ 數百萬年前，我們在叢林中漫游狩獵的祖先，常常眼睜睜看著獵物溜走，吃了上頓沒下頓，可能未曾想到，他們的後代居然過上了脂肪攝入過多乃致肝髒負擔過重的日子。脂肪肝是當今世界上最常見的疾病之壹，30%的成年人患有脂肪肝，其中約25%為非酒精性肝病，5%為酒精性肝病。 脂肪肝早期通常沒有任何症狀，往往是常規體檢中被檢查出來的。但如果不給予適當的調理和治療，脂肪肝可能會逐漸發展為伴有細胞損傷和炎症的脂肪性肝炎、肝硬化和肝癌。通常，有基礎疾病患者如肥胖和糖尿病病人更容易患脂肪肝，而脂肪肝也會進壹步加劇他們的代謝障礙和基礎疾病。
健康的肝髒可以通過特定途徑代謝脂質，其主要環節包括：從體液中攝取脂肪酸、原位脂質生成、脂質氧化分解（在線粒體、過氧化物酶體和細胞色素中完成）、和生成以微小脂肪顆粒排出胞外。正常肝細胞的脂肪代謝是平衡的，但如果肝細胞內的脂質積累超過其分解和排出能力時，就會在細胞內形成難以被細胞分解和排出的大脂滴。
脂質代謝需要大量的磷脂參與，磷脂是細胞膜的壹種主要成分，脂質代謝時舊的磷脂不停地被消耗掉，代之以新生成的磷脂。 這個過程如同拆房子的舊牆，立馬建新牆壹樣，需要許多指揮官（生物調節劑）的參與才能完成。有壹個重要的指揮官叫溶血磷脂，它是有高度生物活性的細胞中間產物，在維持細胞磷脂供應、促進微小脂質顆粒的形成、和防止大脂滴的形成等方面有著關鍵作用。然而，問題來了，溶血磷脂是部分水溶性的，主要分布在血液等體液中，它們如何能穿透高度疏水的細胞膜進到細胞內大顯神功的呢？
無需擔心，我們的肝細胞縝密高效，善於開辟必需品運輸通道。這事兒用科學術語來說就是，肝細胞可以在細胞膜上表達特定的轉運蛋白分子來轉運重要生物調節劑。2012年，新加坡杜克-新加坡國立大學醫學院的David L. Silver團隊發現了壹種轉運蛋白，名字超級復雜，叫含有 2A的主要促進子超家族結構域 （簡稱Mfsd2a）。研究者發現Mfsd2a主要分布在血腦屏障中，可協助DHA不停地轉運到腦細胞中。Mfsd2a的轉運功能引起了科研界的廣泛興趣。Silver團隊最近發現，Mfsd2a在健康肝髒中含量很少，但在在營養過剩時可以充當溶血磷脂進入肝細胞的門戶。他們觀察到，Mfsd2a在脂肪肝患者或接受高脂肪飲食的小鼠肝中表達大幅增加，給肝髒特異Mfsd2a敲除小鼠喂食高脂肪飲食2~16周後，這些不幸的小鼠們患上了嚴重的脂肪性肝炎和肝纖維化，伴隨著有益肝磷脂的顯著減少。盡管Mfsd2a對肝功能“維穩”非常重要，它還是必需接受糖皮質激素受體的調控（地塞米松是就最常見的糖皮質激素）。
以上研究結果發表在2023年9月1日《臨床研究雜志》上，標題為“Blood-derived lysophospholipid sustains hepatic phospholipids and fat storage necessary for hepatoprotection in overnutrition”（https://www.jci.org/articles/view/171267). 《臨床研究雜志》壹向以選稿嚴格、審稿時間長和審稿意見眾多的而聞名，但這壹研究成果因其開創性和啟發性，兼有大量高質量的臨床數據，被《臨床研究雜志》選為 第133期的封面故事。
不同於在腦細胞中擔任運輸 DHA的中心角色，Mfsd2a 在肝細胞中更像壹種臨時緊急網關，正常情況下不露面，但當肝細胞營養過剩時會迅速搭建並通關。Mfsd2a僅僅在門靜脈周圍肝細胞的基底外側表達，而那裡正是從血液接收營養物的最前線。Silver團隊還提出了Mfsd2a依賴Na+ 轉運溶血磷脂的機制：Mfsd2a可能擁有V形結構，V口向外從血流中接收溶血磷脂，當溶血磷脂插入到 Mfsd2a 的疏水裂隙中後，網關就會發生構象變化，V口從向外轉到向內。這樣，溶血磷脂成功地從外葉轉移到內葉，進入肝細胞內部。
目前，FDA 尚未批准任何的治療脂肪肝的藥物，除了維生素 E和吡格列酮分別被推薦用於治療非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)和糖尿病。 Mfsd2a轉運溶血磷脂的這壹發現可以為脂肪肝的藥物開發提供很多重要啟示，比如可以開發富含溶血磷脂的膳食補充劑，可篩選和測試與 Mfsd2a 結合的溶血磷脂模擬分子，可尋找Mfsd2a 特異性的GR類似分子，可合成Mfsd2a 的 mRNA 疫苗或納米顆粒，用於替代或補充肥胖或糖尿病患者失去功能的 Mfsd2a等。
當然，脂肪肝本質上是不健康生活方式導致的，與其花大價錢打針吃藥，還不如開始健康的生活方式。即使我們不再像我們的祖先那樣，為了壹頓飯而追逐奔跑，我們還是應該每周運動幾次，對肝髒有益，也對所有器官有益。
Hepatocytes, open sesame, let lysophospholipids in to prevent fatty livers
BackChina Science Lily
Millions of years ago, when our ancestors hunted and roamed the jungle, vexed by a beast that got away so fast, moaned helplessly for the missed meal, they may never have imagined that their descendants would one day worry about consuming too much fat, burdening their livers. Fatty liver disease is one of the most common diseases in the world nowadays, affecting 30% of the adult population, roughly 25% non-alcoholic and 5% alcoholic. Fatty liver disease normally exhibits no symptoms at early stages and is often detected during routine physical examinations. However, without appropriate management and treatment, it can gradually progress to steatohepatitis (fatty liver with cell injury and inflammations), cirrhosis (liver fibrosis with built-up scars), and hepatocellular carcinoma (a form of liver cancer). Obese and diabetic populations are more susceptible to develop fatty liver disease, further exacerbating their metabolic dysfunctions and medical conditions.
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健康的肝髒可以通過特定途徑代謝脂質，其主要環節包括：從體液中攝取脂肪酸、原位脂質生成、脂質氧化分解（在線粒體、過氧化物酶體和細胞色素中完成）、和生成以微小脂肪顆粒排出胞外。正常肝細胞的脂肪代謝是平衡的，但如果肝細胞內的脂質積累超過其分解和排出能力時，就會在細胞內形成難以被細胞分解和排出的大脂滴。
脂質代謝需要大量的磷脂參與，磷脂是細胞膜的壹種主要成分，脂質代謝時舊的磷脂不停地被消耗掉，代之以新生成的磷脂。 這個過程如同拆房子的舊牆，立馬建新牆壹樣，需要許多指揮官（生物調節劑）的參與才能完成。有壹個重要的指揮官叫溶血磷脂，它是有高度生物活性的細胞中間產物，在維持細胞磷脂供應、促進微小脂質顆粒的形成、和防止大脂滴的形成等方面有著關鍵作用。然而，問題來了，溶血磷脂是部分水溶性的，主要分布在血液等體液中，它們如何能穿透高度疏水的細胞膜進到細胞內大顯神功的呢？
無需擔心，我們的肝細胞縝密高效，善於開辟必需品運輸通道。這事兒用科學術語來說就是，肝細胞可以在細胞膜上表達特定的轉運蛋白分子來轉運重要生物調節劑。2012年，新加坡杜克-新加坡國立大學醫學院的David L. Silver團隊發現了壹種轉運蛋白，名字超級復雜，叫含有 2A的主要促進子超家族結構域 （簡稱Mfsd2a）。研究者發現Mfsd2a主要分布在血腦屏障中，可協助DHA不停地轉運到腦細胞中。Mfsd2a的轉運功能引起了科研界的廣泛興趣。Silver團隊最近發現，Mfsd2a在健康肝髒中含量很少，但在在營養過剩時可以充當溶血磷脂進入肝細胞的門戶。他們觀察到，Mfsd2a在脂肪肝患者或接受高脂肪飲食的小鼠肝中表達大幅增加，給肝髒特異Mfsd2a敲除小鼠喂食高脂肪飲食2~16周後，這些不幸的小鼠們患上了嚴重的脂肪性肝炎和肝纖維化，伴隨著有益肝磷脂的顯著減少。盡管Mfsd2a對肝功能“維穩”非常重要，它還是必需接受糖皮質激素受體的調控（地塞米松是就最常見的糖皮質激素）。
以上研究結果發表在2023年9月1日《臨床研究雜志》上，標題為“Blood-derived lysophospholipid sustains hepatic phospholipids and fat storage necessary for hepatoprotection in overnutrition”（https://www.jci.org/articles/view/171267). 《臨床研究雜志》壹向以選稿嚴格、審稿時間長和審稿意見眾多的而聞名，但這壹研究成果因其開創性和啟發性，兼有大量高質量的臨床數據，被《臨床研究雜志》選為 第133期的封面故事。
不同於在腦細胞中擔任運輸 DHA的中心角色，Mfsd2a 在肝細胞中更像壹種臨時緊急網關，正常情況下不露面，但當肝細胞營養過剩時會迅速搭建並通關。Mfsd2a僅僅在門靜脈周圍肝細胞的基底外側表達，而那裡正是從血液接收營養物的最前線。Silver團隊還提出了Mfsd2a依賴Na+ 轉運溶血磷脂的機制：Mfsd2a可能擁有V形結構，V口向外從血流中接收溶血磷脂，當溶血磷脂插入到 Mfsd2a 的疏水裂隙中後，網關就會發生構象變化，V口從向外轉到向內。這樣，溶血磷脂成功地從外葉轉移到內葉，進入肝細胞內部。
目前，FDA 尚未批准任何的治療脂肪肝的藥物，除了維生素 E和吡格列酮分別被推薦用於治療非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)和糖尿病。 Mfsd2a轉運溶血磷脂的這壹發現可以為脂肪肝的藥物開發提供很多重要啟示，比如可以開發富含溶血磷脂的膳食補充劑，可篩選和測試與 Mfsd2a 結合的溶血磷脂模擬分子，可尋找Mfsd2a 特異性的GR類似分子，可合成Mfsd2a 的 mRNA 疫苗或納米顆粒，用於替代或補充肥胖或糖尿病患者失去功能的 Mfsd2a等。
當然，脂肪肝本質上是不健康生活方式導致的，與其花大價錢打針吃藥，還不如開始健康的生活方式。即使我們不再像我們的祖先那樣，為了壹頓飯而追逐奔跑，我們還是應該每周運動幾次，對肝髒有益，也對所有器官有益。
Hepatocytes, open sesame, let lysophospholipids in to prevent fatty livers
BackChina Science Lily
Millions of years ago, when our ancestors hunted and roamed the jungle, vexed by a beast that got away so fast, moaned helplessly for the missed meal, they may never have imagined that their descendants would one day worry about consuming too much fat, burdening their livers. Fatty liver disease is one of the most common diseases in the world nowadays, affecting 30% of the adult population, roughly 25% non-alcoholic and 5% alcoholic. Fatty liver disease normally exhibits no symptoms at early stages and is often detected during routine physical examinations. However, without appropriate management and treatment, it can gradually progress to steatohepatitis (fatty liver with cell injury and inflammations), cirrhosis (liver fibrosis with built-up scars), and hepatocellular carcinoma (a form of liver cancer). Obese and diabetic populations are more susceptible to develop fatty liver disease, further exacerbating their metabolic dysfunctions and medical conditions.
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