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当心 肝细胞溶血磷脂抵抗脂肪肝来
当心 肝细胞溶血磷脂抵抗脂肪肝来当心 肝细胞溶血磷脂抵抗脂肪肝来
倍可亲特稿，科学专题 专栏作家：Lily/ 数百万年前，我们在丛林中漫游狩猎的祖先，常常眼睁睁看着猎物溜走，吃了上顿没下顿，可能未曾想到，他们的后代居然过上了脂肪摄入过多乃致肝脏负担过重的日子。脂肪肝是当今世界上最常见的疾病之一，30%的成年人患有脂肪肝，其中约25%为非酒精性肝病，5%为酒精性肝病。 脂肪肝早期通常没有任何症状，往往是常规体检中被检查出来的。但如果不给予适当的调理和治疗，脂肪肝可能会逐渐发展为伴有细胞损伤和炎症的脂肪性肝炎、肝硬化和肝癌。通常，有基础疾病患者如肥胖和糖尿病病人更容易患脂肪肝，而脂肪肝也会进一步加剧他们的代谢障碍和基础疾病。
健康的肝脏可以通过特定途径代谢脂质，其主要环节包括：从体液中摄取脂肪酸、原位脂质生成、脂质氧化分解（在线粒体、过氧化物酶体和细胞色素中完成）、和生成以微小脂肪颗粒排出胞外。正常肝细胞的脂肪代谢是平衡的，但如果肝细胞内的脂质积累超过其分解和排出能力时，就会在细胞内形成难以被细胞分解和排出的大脂滴。
脂质代谢需要大量的磷脂参与，磷脂是细胞膜的一种主要成分，脂质代谢时旧的磷脂不停地被消耗掉，代之以新生成的磷脂。 这个过程如同拆房子的旧墙，立马建新墙一样，需要许多指挥官（生物调节剂）的参与才能完成。有一个重要的指挥官叫溶血磷脂，它是有高度生物活性的细胞中间产物，在维持细胞磷脂供应、促进微小脂质颗粒的形成、和防止大脂滴的形成等方面有着关键作用。然而，问题来了，溶血磷脂是部分水溶性的，主要分布在血液等体液中，它们如何能穿透高度疏水的细胞膜进到细胞内大显神功的呢？
无需担心，我们的肝细胞缜密高效，善于开辟必需品运输通道。这事儿用科学术语来说就是，肝细胞可以在细胞膜上表达特定的转运蛋白分子来转运重要生物调节剂。2012年，新加坡杜克-新加坡国立大学医学院的David L. Silver团队发现了一种转运蛋白，名字超级复杂，叫含有 2A的主要促进子超家族结构域 （简称Mfsd2a）。研究者发现Mfsd2a主要分布在血脑屏障中，可协助DHA不停地转运到脑细胞中。Mfsd2a的转运功能引起了科研界的广泛兴趣。Silver团队最近发现，Mfsd2a在健康肝脏中含量很少，但在在营养过剩时可以充当溶血磷脂进入肝细胞的门户。他们观察到，Mfsd2a在脂肪肝患者或接受高脂肪饮食的小鼠肝中表达大幅增加，给肝脏特异Mfsd2a敲除小鼠喂食高脂肪饮食2~16周后，这些不幸的小鼠们患上了严重的脂肪性肝炎和肝纤维化，伴随着有益肝磷脂的显着减少。尽管Mfsd2a对肝功能“维稳”非常重要，它还是必需接受糖皮质激素受体的调控（地塞米松是就最常见的糖皮质激素）。
以上研究结果发表在2023年9月1日《临床研究杂志》上，标题为“Blood-derived lysophospholipid sustains hepatic phospholipids and fat storage necessary for hepatoprotection in overnutrition”（https://www.jci.org/articles/view/171267). 《临床研究杂志》一向以选稿严格、审稿时间长和审稿意见众多的而闻名，但这一研究成果因其开创性和启发性，兼有大量高质量的临床数据，被《临床研究杂志》选为 第133期的封面故事。
不同于在脑细胞中担任运输 DHA的中心角色，Mfsd2a 在肝细胞中更像一种临时紧急网关，正常情况下不露面，但当肝细胞营养过剩时会迅速搭建并通关。Mfsd2a仅仅在门静脉周围肝细胞的基底外侧表达，而那里正是从血液接收营养物的最前线。Silver团队还提出了Mfsd2a依赖Na+ 转运溶血磷脂的机制：Mfsd2a可能拥有V形结构，V口向外从血流中接收溶血磷脂，当溶血磷脂插入到 Mfsd2a 的疏水裂隙中后，网关就会发生构象变化，V口从向外转到向内。这样，溶血磷脂成功地从外叶转移到内叶，进入肝细胞内部。
目前，FDA 尚未批准任何的治疗脂肪肝的药物，除了维生素 E和吡格列酮分别被推荐用于治疗非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)和糖尿病。 Mfsd2a转运溶血磷脂的这一发现可以为脂肪肝的药物开发提供很多重要启示，比如可以开发富含溶血磷脂的膳食补充剂，可筛选和测试与 Mfsd2a 结合的溶血磷脂模拟分子，可寻找Mfsd2a 特异性的GR类似分子，可合成Mfsd2a 的 mRNA 疫苗或纳米颗粒，用于替代或补充肥胖或糖尿病患者失去功能的 Mfsd2a等。
当然，脂肪肝本质上是不健康生活方式导致的，与其花大价钱打针吃药，还不如开始健康的生活方式。即使我们不再像我们的祖先那样，为了一顿饭而追逐奔跑，我们还是应该每周运动几次，对肝脏有益，也对所有器官有益。
Hepatocytes, open sesame, let lysophospholipids in to prevent fatty livers
BackChina Science Lily
Millions of years ago, when our ancestors hunted and roamed the jungle, vexed by a beast that got away so fast, moaned helplessly for the missed meal, they may never have imagined that their descendants would one day worry about consuming too much fat, burdening their livers. Fatty liver disease is one of the most common diseases in the world nowadays, affecting 30% of the adult population, roughly 25% non-alcoholic and 5% alcoholic. Fatty liver disease normally exhibits no symptoms at early stages and is often detected during routine physical examinations. However, without appropriate management and treatment, it can gradually progress to steatohepatitis (fatty liver with cell injury and inflammations), cirrhosis (liver fibrosis with built-up scars), and hepatocellular carcinoma (a form of liver cancer). Obese and diabetic populations are more susceptible to develop fatty liver disease, further exacerbating their metabolic dysfunctions and medical conditions.
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健康的肝脏可以通过特定途径代谢脂质，其主要环节包括：从体液中摄取脂肪酸、原位脂质生成、脂质氧化分解（在线粒体、过氧化物酶体和细胞色素中完成）、和生成以微小脂肪颗粒排出胞外。正常肝细胞的脂肪代谢是平衡的，但如果肝细胞内的脂质积累超过其分解和排出能力时，就会在细胞内形成难以被细胞分解和排出的大脂滴。
脂质代谢需要大量的磷脂参与，磷脂是细胞膜的一种主要成分，脂质代谢时旧的磷脂不停地被消耗掉，代之以新生成的磷脂。 这个过程如同拆房子的旧墙，立马建新墙一样，需要许多指挥官（生物调节剂）的参与才能完成。有一个重要的指挥官叫溶血磷脂，它是有高度生物活性的细胞中间产物，在维持细胞磷脂供应、促进微小脂质颗粒的形成、和防止大脂滴的形成等方面有着关键作用。然而，问题来了，溶血磷脂是部分水溶性的，主要分布在血液等体液中，它们如何能穿透高度疏水的细胞膜进到细胞内大显神功的呢？
无需担心，我们的肝细胞缜密高效，善于开辟必需品运输通道。这事儿用科学术语来说就是，肝细胞可以在细胞膜上表达特定的转运蛋白分子来转运重要生物调节剂。2012年，新加坡杜克-新加坡国立大学医学院的David L. Silver团队发现了一种转运蛋白，名字超级复杂，叫含有 2A的主要促进子超家族结构域 （简称Mfsd2a）。研究者发现Mfsd2a主要分布在血脑屏障中，可协助DHA不停地转运到脑细胞中。Mfsd2a的转运功能引起了科研界的广泛兴趣。Silver团队最近发现，Mfsd2a在健康肝脏中含量很少，但在在营养过剩时可以充当溶血磷脂进入肝细胞的门户。他们观察到，Mfsd2a在脂肪肝患者或接受高脂肪饮食的小鼠肝中表达大幅增加，给肝脏特异Mfsd2a敲除小鼠喂食高脂肪饮食2~16周后，这些不幸的小鼠们患上了严重的脂肪性肝炎和肝纤维化，伴随着有益肝磷脂的显着减少。尽管Mfsd2a对肝功能“维稳”非常重要，它还是必需接受糖皮质激素受体的调控（地塞米松是就最常见的糖皮质激素）。
以上研究结果发表在2023年9月1日《临床研究杂志》上，标题为“Blood-derived lysophospholipid sustains hepatic phospholipids and fat storage necessary for hepatoprotection in overnutrition”（https://www.jci.org/articles/view/171267). 《临床研究杂志》一向以选稿严格、审稿时间长和审稿意见众多的而闻名，但这一研究成果因其开创性和启发性，兼有大量高质量的临床数据，被《临床研究杂志》选为 第133期的封面故事。
不同于在脑细胞中担任运输 DHA的中心角色，Mfsd2a 在肝细胞中更像一种临时紧急网关，正常情况下不露面，但当肝细胞营养过剩时会迅速搭建并通关。Mfsd2a仅仅在门静脉周围肝细胞的基底外侧表达，而那里正是从血液接收营养物的最前线。Silver团队还提出了Mfsd2a依赖Na+ 转运溶血磷脂的机制：Mfsd2a可能拥有V形结构，V口向外从血流中接收溶血磷脂，当溶血磷脂插入到 Mfsd2a 的疏水裂隙中后，网关就会发生构象变化，V口从向外转到向内。这样，溶血磷脂成功地从外叶转移到内叶，进入肝细胞内部。
目前，FDA 尚未批准任何的治疗脂肪肝的药物，除了维生素 E和吡格列酮分别被推荐用于治疗非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)和糖尿病。 Mfsd2a转运溶血磷脂的这一发现可以为脂肪肝的药物开发提供很多重要启示，比如可以开发富含溶血磷脂的膳食补充剂，可筛选和测试与 Mfsd2a 结合的溶血磷脂模拟分子，可寻找Mfsd2a 特异性的GR类似分子，可合成Mfsd2a 的 mRNA 疫苗或纳米颗粒，用于替代或补充肥胖或糖尿病患者失去功能的 Mfsd2a等。
当然，脂肪肝本质上是不健康生活方式导致的，与其花大价钱打针吃药，还不如开始健康的生活方式。即使我们不再像我们的祖先那样，为了一顿饭而追逐奔跑，我们还是应该每周运动几次，对肝脏有益，也对所有器官有益。
Hepatocytes, open sesame, let lysophospholipids in to prevent fatty livers
BackChina Science Lily
Millions of years ago, when our ancestors hunted and roamed the jungle, vexed by a beast that got away so fast, moaned helplessly for the missed meal, they may never have imagined that their descendants would one day worry about consuming too much fat, burdening their livers. Fatty liver disease is one of the most common diseases in the world nowadays, affecting 30% of the adult population, roughly 25% non-alcoholic and 5% alcoholic. Fatty liver disease normally exhibits no symptoms at early stages and is often detected during routine physical examinations. However, without appropriate management and treatment, it can gradually progress to steatohepatitis (fatty liver with cell injury and inflammations), cirrhosis (liver fibrosis with built-up scars), and hepatocellular carcinoma (a form of liver cancer). Obese and diabetic populations are more susceptible to develop fatty liver disease, further exacerbating their metabolic dysfunctions and medical conditions.
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