[新冠疫情] 新冠具有的天然弱點 是否進去尾聲
作為目前新冠大流行的頭號元凶，奧密克戎毒株可以輕松突破既往感染和疫苗接種所構築的免疫屏障，傳播性大大增強。XBB新亞型的高免疫逃逸能力更讓大家對疫情走勢充滿了擔憂。
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但傳播力增強的同時，奧密克戎的致病力卻出現了極大的衰減。青壯年感染後多以上呼吸道症狀為主，只有少數人會出現肺炎症狀。大多數的感染者在1~2周內即可恢復健康。
如果我們可以解析出奧密克戎毒株致病力減弱的密碼，就可以順利預測XBB等新亞型的毒性，甚至開發出更高效的抗病毒藥物，從而提前結束這場大流行。
作為病毒傳播的核心，刺突蛋白（S蛋白）是首先需要考慮的因素。以奧密克戎BA.1毒株為例，它與原始毒株相比有59處氨基酸突變，其中37處發生在S蛋白上，分別為30個點突變，6個缺失突變和1個片段插入突變。這當中，又有25處突變是奧密克戎獨有的。
doi: 10.1038/s41586-023-05697-2.
大量研究已經證實，S蛋白突變會促進病毒免疫逃逸和傳播力增強。但S蛋白突變是否會導致病毒的致病性和毒力變化，目前尚無定論。
如何確定S蛋白是否決定了奧密克戎的毒力呢？最近《Nature》刊文指出，美國波士頓大學的研究團隊構建了壹種新型毒株Omi-S，兼具了奧密克戎S蛋白和原始毒株骨架。
如果病毒致病性的強弱由S蛋白決定，那麼，由於Omi-S的S蛋白來自於奧密克戎，其致病性也應該更接近奧密克戎，而不是原始毒株。相反，如果Omi-S的致病性與奧密克戎相去甚遠，就說明病毒致病性的強弱與S蛋白的關系較小。
doi: 10.1038/s41586-023-05697-2.
研究人員將原始毒株、Omi-S、奧密克戎毒株分別感染細胞，24小時後檢測感染細胞量，結果顯示：原始毒株和Omi-S分別感染了89%和80%的細胞，而奧密克戎只感染了48%的細胞。並且，Omi-S產生的病毒滴度遠遠高於奧密克戎。
這似乎提示，Omi-S的致病性與奧密克戎不同，反而更接近原始毒株。接下來，動物實驗進壹步驗證了這壹點，原始毒株和Omi-S的小鼠致死率分別為100%和80%，而奧密克戎感染小鼠未出現死亡病例。
病理學結果表明，感染原始毒株和Omi-S的小鼠鼻甲均具有明顯的細胞病變，而奧密克戎毒株感染的小鼠鼻甲沒有出現顯著的細胞損傷。這些結論都說明S蛋白突變並不是奧密克戎致病性降低的主要原因。幕後真凶肯定另有其人。
doi: 10.1038/s41586-023-05697-2.
其實，除S蛋白外，奧密克戎毒株的非結構蛋白3 (nsp3)、nsp4、nsp6和包膜蛋白等也有氨基酸突變。接下來，研究團隊將目光放在了非結構蛋白（nsp）上。
他們將奧密克戎的nsp6進壹步嵌合到Omi-S上，並將新毒株命名為Omi-S/nsp6。這次研究人員發現，加入nsp6後，重組病毒Omi-S/nsp6的復制能力大大降低，其感染動力學特征更接近於奧密克戎毒株。
動物實驗則發現，相較於Omi-S，感染Omi-S/nsp6的小鼠病死率驟降。並且與奧密克戎相似的是，Omi-S/nsp6未導致明顯的上皮細胞損傷。這說明，Omi-S/nsp6的致病性與奧密克戎更為接近。
doi: 10.1038/s41586-023-05697-2.
至此，我們可以得出結論：nsp6突變是奧密克戎致病性減弱的關鍵，而S蛋白突變對奧密克戎毒性的影響微乎其微。
不過，nsp6突變並不是奧密克戎毒力下降的唯壹因素。近日，來自中科院上海藥研所的研究團隊就指出，新冠病毒包膜蛋白的突變對病毒毒力同樣具有重要影響。
包膜蛋白的突變大致可分為叁類：壹類與病毒致病性關聯不大；壹類會導致致病性增強，如P71L和P71S；另壹類會導致病毒致病性下降，如T9I、S50G和S55F。
doi: https://doi.org/10.1101/2023.01.09.523338.
在奧密克戎中，低毒性突變T9I頻率最高達99.7%，S55F的頻率也比之前的毒株上升了4倍。而高毒性突變P71L和P71S在奧密克戎中驟降至幾乎消失。
在備受關注的XBB亞型中，低毒性突變T9I頻率仍然超過90%。同時，XBB毒株還存在另壹種新的高頻突變T11A。值得慶幸的是，T11A也是壹種低毒性突變，可以顯著降低病毒的致病性。
doi: https://doi.org/10.1101/2023.01.09.523338.
由此推測，XBB毒株雖然免疫逃逸能力很強，但其毒力會進壹步降低，對人體的損傷可能更加局限。
XBB之後，新冠病毒的演變方向仍需持續關注。但從疫情叁年來的變化可以推測，病毒演變的趨勢仍將是毒力減弱和傳播性擴大。對病毒致病機理的深入認識將助力我們早日結束這場疫情風波。
參考文獻：[1]Chen DY, et al. Spike and nsp6 are key determinants of SARS-CoV-2 Omicron BA.1 attenuation. Nature. 2023. doi:
10.1038/s41586-023-05697-2.
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但傳播力增強的同時，奧密克戎的致病力卻出現了極大的衰減。青壯年感染後多以上呼吸道症狀為主，只有少數人會出現肺炎症狀。大多數的感染者在1~2周內即可恢復健康。
如果我們可以解析出奧密克戎毒株致病力減弱的密碼，就可以順利預測XBB等新亞型的毒性，甚至開發出更高效的抗病毒藥物，從而提前結束這場大流行。
作為病毒傳播的核心，刺突蛋白（S蛋白）是首先需要考慮的因素。以奧密克戎BA.1毒株為例，它與原始毒株相比有59處氨基酸突變，其中37處發生在S蛋白上，分別為30個點突變，6個缺失突變和1個片段插入突變。這當中，又有25處突變是奧密克戎獨有的。
doi: 10.1038/s41586-023-05697-2.
大量研究已經證實，S蛋白突變會促進病毒免疫逃逸和傳播力增強。但S蛋白突變是否會導致病毒的致病性和毒力變化，目前尚無定論。
如何確定S蛋白是否決定了奧密克戎的毒力呢？最近《Nature》刊文指出，美國波士頓大學的研究團隊構建了壹種新型毒株Omi-S，兼具了奧密克戎S蛋白和原始毒株骨架。
如果病毒致病性的強弱由S蛋白決定，那麼，由於Omi-S的S蛋白來自於奧密克戎，其致病性也應該更接近奧密克戎，而不是原始毒株。相反，如果Omi-S的致病性與奧密克戎相去甚遠，就說明病毒致病性的強弱與S蛋白的關系較小。
doi: 10.1038/s41586-023-05697-2.
研究人員將原始毒株、Omi-S、奧密克戎毒株分別感染細胞，24小時後檢測感染細胞量，結果顯示：原始毒株和Omi-S分別感染了89%和80%的細胞，而奧密克戎只感染了48%的細胞。並且，Omi-S產生的病毒滴度遠遠高於奧密克戎。
這似乎提示，Omi-S的致病性與奧密克戎不同，反而更接近原始毒株。接下來，動物實驗進壹步驗證了這壹點，原始毒株和Omi-S的小鼠致死率分別為100%和80%，而奧密克戎感染小鼠未出現死亡病例。
病理學結果表明，感染原始毒株和Omi-S的小鼠鼻甲均具有明顯的細胞病變，而奧密克戎毒株感染的小鼠鼻甲沒有出現顯著的細胞損傷。這些結論都說明S蛋白突變並不是奧密克戎致病性降低的主要原因。幕後真凶肯定另有其人。
doi: 10.1038/s41586-023-05697-2.
其實，除S蛋白外，奧密克戎毒株的非結構蛋白3 (nsp3)、nsp4、nsp6和包膜蛋白等也有氨基酸突變。接下來，研究團隊將目光放在了非結構蛋白（nsp）上。
他們將奧密克戎的nsp6進壹步嵌合到Omi-S上，並將新毒株命名為Omi-S/nsp6。這次研究人員發現，加入nsp6後，重組病毒Omi-S/nsp6的復制能力大大降低，其感染動力學特征更接近於奧密克戎毒株。
動物實驗則發現，相較於Omi-S，感染Omi-S/nsp6的小鼠病死率驟降。並且與奧密克戎相似的是，Omi-S/nsp6未導致明顯的上皮細胞損傷。這說明，Omi-S/nsp6的致病性與奧密克戎更為接近。
doi: 10.1038/s41586-023-05697-2.
至此，我們可以得出結論：nsp6突變是奧密克戎致病性減弱的關鍵，而S蛋白突變對奧密克戎毒性的影響微乎其微。
不過，nsp6突變並不是奧密克戎毒力下降的唯壹因素。近日，來自中科院上海藥研所的研究團隊就指出，新冠病毒包膜蛋白的突變對病毒毒力同樣具有重要影響。
包膜蛋白的突變大致可分為叁類：壹類與病毒致病性關聯不大；壹類會導致致病性增強，如P71L和P71S；另壹類會導致病毒致病性下降，如T9I、S50G和S55F。
doi: https://doi.org/10.1101/2023.01.09.523338.
在奧密克戎中，低毒性突變T9I頻率最高達99.7%，S55F的頻率也比之前的毒株上升了4倍。而高毒性突變P71L和P71S在奧密克戎中驟降至幾乎消失。
在備受關注的XBB亞型中，低毒性突變T9I頻率仍然超過90%。同時，XBB毒株還存在另壹種新的高頻突變T11A。值得慶幸的是，T11A也是壹種低毒性突變，可以顯著降低病毒的致病性。
doi: https://doi.org/10.1101/2023.01.09.523338.
由此推測，XBB毒株雖然免疫逃逸能力很強，但其毒力會進壹步降低，對人體的損傷可能更加局限。
XBB之後，新冠病毒的演變方向仍需持續關注。但從疫情叁年來的變化可以推測，病毒演變的趨勢仍將是毒力減弱和傳播性擴大。對病毒致病機理的深入認識將助力我們早日結束這場疫情風波。
參考文獻：[1]Chen DY, et al. Spike and nsp6 are key determinants of SARS-CoV-2 Omicron BA.1 attenuation. Nature. 2023. doi:
10.1038/s41586-023-05697-2.
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