[新冠疫情] 專家:很難通過群體免疫阻病毒傳播
左：預測和構建的假病毒；右：現實中出現的突變株 （圖源：呼吸界/來自曹雲龍公開演講）
曹雲龍對“醫學界”表示：“實現這種預測，需要以下條件：1、精准衡量病毒所面臨的人群免疫背景下的免疫壓力；2、精准判定RBD上的突變對於受體結合能力以及新冠蛋白表達穩定性的改變。如果想對今後國內新冠病毒變異進行預測，需要測量國內目前突變株大流行之後群體免疫背景所導致的抗體免疫壓力。”
“例如，如果BF.7在國內造成大流行，那麼我們需要精准測量在2-3針滅活疫苗加上BF.7突破感染的免疫背景下產生的中和抗體的逃逸圖譜，由此分析免疫壓力的分布，進而可以預測國內疫情後續發展中可能會出現的新變異株，”曹雲龍分析道，“當然，我們也需要其他團隊在流行病學層面開展病毒測序，來驗證我們的預測。”
“曹的工作，讓我們有望比病毒的快速進化領先半步。”《自然》如此評價這壹研究項目。
“群體免疫”可能難奏效
隨著國內奧密克戎感染人數不斷上升，新冠能否形成壹定程度的“群體免疫”重新引起人們的關注。然而，據曹雲龍團隊的研究，奧密克戎感染存在“免疫原罪”現象，並且新冠變異株有著極強的免疫逃逸能力，對疫苗和抗體藥物的療效提出了嚴峻挑戰，也很難通過“群體免疫”來阻斷病毒傳播。
今年6月17日， 謝曉亮/曹雲龍課題組聯合北京大學生命科學學院肖俊宇課題組、中國科學院生物物理所王祥喜課題組、中國食品藥品檢定研究院王佑春課題組、南開大學沈中陽課題組在《自然》雜志在線發表了題為“BA.2.12.1, BA.4 and BA.5 escape antibodies elicited by Omicron infection”的研究論文，發現奧密克戎突變株BA.2.12.1、BA.4、BA.5新亞型呈現出更強的免疫逃逸能力，對奧密克戎BA.1感染者康復後血漿出現了顯著的中和逃逸現象。
研究人員通過高通量單細胞測序、分離並表征上千個新冠單克隆中和抗體後，發現奧密克戎BA.2.12.1、BA.4、BA.5進化出的新突變，能夠特異性逃逸BA.1感染所誘導產生的中和抗體。並且，奧密克戎BA.1感染存在“免疫印跡”現象，又被稱為“免疫原罪”，即BA.1感染主要喚起之前原始株疫苗所誘導的記憶B細胞，但很難產生特異性針對BA.1的中和抗體。在BA.2和BA.5突破感染中也觀察到了類似的免疫印跡現象。由於免疫印跡以及突變株的免疫逃逸，通過奧密克戎感染實現“群體免疫”來阻斷傳播的設想，也許並不樂觀。
曹雲龍在直播中提到：“從以色列的數據來看，感染過新冠的人對BA.1的再感染率為15%以上，BA.5接近20%，而最新的BQ.1.1和XBB已經接近40%並在持續增長。這意味著群體免疫對於新突變株的防感染作用很弱，新的突變株會逃逸之前疫苗接種和自然感染所建立的免疫屏障，所以很多人壹年會感染好多次，就像在很多歐美國家所看到的那樣。”
“同時我們在研究中發現，這些新的奧密克戎突變株的受體結合域（RBD）所攜帶的突變表現出趨同效應，獨立進化的毒株演變出了相同的RBD突變。”曹雲龍指出，病毒進化的方向原本非常多，現在出現趨同進化，說明這些趨同進化的突變位點具備很高的選擇優勢，且進化壓力非常集中。這些趨同突變，對於抗體藥物和疫苗的逃逸能力極強。
不過，他同時強調，疫苗雖然難以防范病毒新突變株在我國的大范圍感染，但仍然可以有效預防重症，因為贰者的預防機制並不相同。疫苗防感染，主要通過誘導中和抗體來實現，目前新冠病毒主要通過呼吸道侵入人體，因為疫苗誘導的抗體很難進入上呼吸道，又存在上述“免疫逃逸”情況，導致預防感染效果不佳；而是否發生重症則取決於病毒侵入後免疫系統的響應速度。接種疫苗後體內會產生壹些有效抗體的記憶B細胞，當病毒入侵時這些記憶B細胞可以在3-7天內快速產生新的抗體，能夠有效防重症。
奧密克戎突變株的免疫逃逸能力，給抗體藥物的研發也帶來了極大挑戰，這是曹雲龍團隊從研究之初就確立的目標，壹路走來，幾經波折。
“超級抗體”進入臨床試驗
“起初，我們從新冠康復者中篩選了大量對當時流行株具有強中和活性的高效中和抗體，並挑選了最好的兩個單抗進行藥物研發，”曹雲龍對“醫學界”表示，“但後來發現，這些抗體雖然活性很高，但廣譜性較差，都陸續被之後出現的突變株所逃逸。由此我們認識到，對於新冠這類快速突變的病毒，抗體的廣譜性與中和活性同樣重要，甚至更加重要。於是，我們轉換了抗體篩選的思路。”
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曹雲龍對“醫學界”表示：“實現這種預測，需要以下條件：1、精准衡量病毒所面臨的人群免疫背景下的免疫壓力；2、精准判定RBD上的突變對於受體結合能力以及新冠蛋白表達穩定性的改變。如果想對今後國內新冠病毒變異進行預測，需要測量國內目前突變株大流行之後群體免疫背景所導致的抗體免疫壓力。”
“例如，如果BF.7在國內造成大流行，那麼我們需要精准測量在2-3針滅活疫苗加上BF.7突破感染的免疫背景下產生的中和抗體的逃逸圖譜，由此分析免疫壓力的分布，進而可以預測國內疫情後續發展中可能會出現的新變異株，”曹雲龍分析道，“當然，我們也需要其他團隊在流行病學層面開展病毒測序，來驗證我們的預測。”
“曹的工作，讓我們有望比病毒的快速進化領先半步。”《自然》如此評價這壹研究項目。
“群體免疫”可能難奏效
隨著國內奧密克戎感染人數不斷上升，新冠能否形成壹定程度的“群體免疫”重新引起人們的關注。然而，據曹雲龍團隊的研究，奧密克戎感染存在“免疫原罪”現象，並且新冠變異株有著極強的免疫逃逸能力，對疫苗和抗體藥物的療效提出了嚴峻挑戰，也很難通過“群體免疫”來阻斷病毒傳播。
今年6月17日， 謝曉亮/曹雲龍課題組聯合北京大學生命科學學院肖俊宇課題組、中國科學院生物物理所王祥喜課題組、中國食品藥品檢定研究院王佑春課題組、南開大學沈中陽課題組在《自然》雜志在線發表了題為“BA.2.12.1, BA.4 and BA.5 escape antibodies elicited by Omicron infection”的研究論文，發現奧密克戎突變株BA.2.12.1、BA.4、BA.5新亞型呈現出更強的免疫逃逸能力，對奧密克戎BA.1感染者康復後血漿出現了顯著的中和逃逸現象。
研究人員通過高通量單細胞測序、分離並表征上千個新冠單克隆中和抗體後，發現奧密克戎BA.2.12.1、BA.4、BA.5進化出的新突變，能夠特異性逃逸BA.1感染所誘導產生的中和抗體。並且，奧密克戎BA.1感染存在“免疫印跡”現象，又被稱為“免疫原罪”，即BA.1感染主要喚起之前原始株疫苗所誘導的記憶B細胞，但很難產生特異性針對BA.1的中和抗體。在BA.2和BA.5突破感染中也觀察到了類似的免疫印跡現象。由於免疫印跡以及突變株的免疫逃逸，通過奧密克戎感染實現“群體免疫”來阻斷傳播的設想，也許並不樂觀。
曹雲龍在直播中提到：“從以色列的數據來看，感染過新冠的人對BA.1的再感染率為15%以上，BA.5接近20%，而最新的BQ.1.1和XBB已經接近40%並在持續增長。這意味著群體免疫對於新突變株的防感染作用很弱，新的突變株會逃逸之前疫苗接種和自然感染所建立的免疫屏障，所以很多人壹年會感染好多次，就像在很多歐美國家所看到的那樣。”
“同時我們在研究中發現，這些新的奧密克戎突變株的受體結合域（RBD）所攜帶的突變表現出趨同效應，獨立進化的毒株演變出了相同的RBD突變。”曹雲龍指出，病毒進化的方向原本非常多，現在出現趨同進化，說明這些趨同進化的突變位點具備很高的選擇優勢，且進化壓力非常集中。這些趨同突變，對於抗體藥物和疫苗的逃逸能力極強。
不過，他同時強調，疫苗雖然難以防范病毒新突變株在我國的大范圍感染，但仍然可以有效預防重症，因為贰者的預防機制並不相同。疫苗防感染，主要通過誘導中和抗體來實現，目前新冠病毒主要通過呼吸道侵入人體，因為疫苗誘導的抗體很難進入上呼吸道，又存在上述“免疫逃逸”情況，導致預防感染效果不佳；而是否發生重症則取決於病毒侵入後免疫系統的響應速度。接種疫苗後體內會產生壹些有效抗體的記憶B細胞，當病毒入侵時這些記憶B細胞可以在3-7天內快速產生新的抗體，能夠有效防重症。
奧密克戎突變株的免疫逃逸能力，給抗體藥物的研發也帶來了極大挑戰，這是曹雲龍團隊從研究之初就確立的目標，壹路走來，幾經波折。
“超級抗體”進入臨床試驗
“起初，我們從新冠康復者中篩選了大量對當時流行株具有強中和活性的高效中和抗體，並挑選了最好的兩個單抗進行藥物研發，”曹雲龍對“醫學界”表示，“但後來發現，這些抗體雖然活性很高，但廣譜性較差，都陸續被之後出現的突變株所逃逸。由此我們認識到，對於新冠這類快速突變的病毒，抗體的廣譜性與中和活性同樣重要，甚至更加重要。於是，我們轉換了抗體篩選的思路。”
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