[奧密克戎] Nature研究Omicron BA.2毒力減弱
本文作者：z_popeye
如今席卷全球的 Omicron 到底是壹種怎樣的病毒？
2022 年 5 月 16 日，Nature 發表壹篇關於新冠病毒 Omicron BA.2（新冠突變病毒奧密克戎的壹種） 突變株毒力的研究論文，首次在體內模型肯定了 BA.2 的毒力確實低於之前的原始毒株。
這似乎也符合人們壹直以來觀察到的情況：新的新冠突變株，壹直在朝著越來越溫和的方向發展。
那麼，這會是最後壹個新冠突變株嗎？
最新研究：BA.2 毒力弱於原始毒株
Nature 這篇最新研究來自東京大學和威斯康星大學的著名病毒學家、美國科學院院士 Yoshihiro Kawaoka，這也是迄今為止最為全面的在體內評估抗病毒療法（包括小分子藥物以及抗體）對 BA.2 有效性的研究。
研究人員選取了在日本(专题)分離的 BA.2 活病毒感染人源化 k18-hACE2 小鼠和倉鼠，結果發現，在感染同樣劑量的病毒後，BA.2 和 BA.1 感染小鼠肺中和鼻中的感染性病毒滴度顯著低於新冠原始毒株感染（p
這壹金標准結果證實了 Omicron 的毒力確實低於原始野生型。而 BA.2 和 BA.1 感染後在肺和鼻中產生的病毒滴度則沒有觀察到顯著差異。
圖源：參考文獻 1
PCR 病毒載量檢測顯示， BA.2 和 BA.1 感染後的小鼠在肺和鼻中的病毒載量都低於新冠原始毒株，尤其在肺中顯著低於 新冠原始毒株（p
「接種」了同樣劑量的病毒後，感染 BA.2 和 BA.1 的倉鼠鼻中和肺中檢測到的病毒滴度均低於原始毒株，尤其肺中降低更為明顯，感染 BA.2 倉鼠鼻中檢測到的病毒滴度略低於 BA.1——實際上，BA.2 感染倉鼠有壹半沒有發展成肺部感染。
研究進壹步發現，原始毒株，BA.2 和 BA.1 感染後的血清缺乏交叉中和——這與在真實世界人類感染不同新冠突變株時所觀察到的現象壹致。
圖源：參考文獻 1
研究還評估了疫苗接種者血清對原始毒株、Delta 以及叁種 Omicron 突變病毒 BA.1、BA.1.1、BA.2 的活病毒中和活性（FRNT），結果發現，3 劑輝瑞/BioNTech 新冠疫苗 BNT162b2 接種後 14 天，對 BA.1 和 BA.2 的中和活性顯著低於原始毒株。不過，在接種 1 個月後，對 BA.2 的中和滴度 FRNT50 從 631 上升到 2029。
圖源：參考文獻 1
此外，研究人員對病毒感染倉鼠進行了抗體治療，結果發現 REGN10987/REGN10933（再生元 REGEN-COV），COV2-2196/COV2-2130（阿斯利康 AZD7442）和 S309（壹種 SARS 康復者抗體）對 BA.2 感染有壹定治療效果。
而在抗病毒藥物方面， 默沙東的 Molnupiravir、輝瑞 Paxlovid 中主要成分 Nirmatrelvir 和新蛋白酶抑制劑 S-217622 均可以在肺中完全抑制病毒，其中 S-217622 可顯著抑制鼻中病毒復制。
新冠突變株，會越變越弱嗎？
多項實驗室研究和真實世界情況都在驗證，與原始毒株和此前多種突變株相比，Omicron 是壹種傳播力更強，而致病力更低的突變株。
這是否意味著，新冠病毒的突變會越變越溫和？
壹些觀點認為，隨著新冠的持續突變，新的變體越來越像流感，或成為壹種季節性、地方性的疾病。然而，壹篇發表於 Nature Reviews Microbiology 的評論文章提出了反對觀點。
圖源：參考資料 2
來自牛津大學和歐盟聯合研究中心的叁名科學家認為，Omicron 的嚴重程度較低是壹個巧合，持續快速的抗原進化（antigenic evolution）可能會帶來新的變體，這些變體可能會出現免疫逃逸並導致嚴重的疾病。
長久以來，有不少人認為，病毒會出於持續傳播的目的而削弱致病性/致命性，進化得更加溫和。而這篇評論文章提出，與承受強大進化壓力的免疫逃逸能力和傳播力不同，病毒的毒力通常只是壹種進化的「副產品」。
病毒進化的目的在於最大限度地提高傳播能力，而這也可能會導致毒力的上升。例如通過提高病毒載量促進傳播，依然會引發更嚴重的疾病。
不僅如此，如果病毒帶來的症狀主要在感染後期出現，那麼，毒力在病毒傳播過程中造成的危害也將非常有限——如流感病毒、艾滋病毒和丙型肝炎病毒等等，在造成嚴重後果之前，它們有充分的時間進行傳播。
在這樣的情況下，我們很難通過 Omicron 的較低毒力來預測新冠突變株的發展趨勢，未來出現傳播力增加且毒力也增加的新冠突變株也是完全有可能的。
圖源：參考資料 2
那麼，我們通過廣泛的疫苗接種來建立群體免疫，是否有可能減緩未來新冠的傳播呢？
Nature 子刊評論文章對此持有不同意見。
回顧新冠大流行以來的幾種主要變體，早期，它們通過增加傳播力來提高自己的有效繁殖數 Rt，從而占據主要流行地位——Alpha 和 Delta 的傳播力都比前壹個變體要高出 50%。
然而如今，新冠疫苗的推廣和既往感染已經讓人群具有了相當的免疫力，對此，病毒可能不僅僅要提高傳播力，還需要不斷的提高免疫逃逸能力，來繞過已經建立的免疫屏障，重新感染更多人。
這也就是所謂的突破性感染。
Omicron 的流行證實了這點，新冠可以在相對較短的時間就進化出極強的免疫逃逸能力，並迅速在已經接種了新冠疫苗的人群中傳播，取代 Delta 成為了主流毒株。
因此，隨著人群免疫水平的提升，新冠病毒的進化策略可能會更加趨向於提高免疫逃逸能力，增加再感染風險，並可能增加再感染的疾病嚴重程度。
下壹個突變，能被預測嗎？
Omicron 不會是新冠的最後壹個突變株，那麼，下壹個突變株將從哪裡來？又會在什麼時候來？
從 Alpha、Delta 到 Omicron 的流行過程中，我們常常忽視了壹個非常關鍵的信息——這些主流突變株的更迭實際上並不是「線性」的。
流行病學家 Adam Kucharski 在個人 Twitter 中提到，在以往的季節性冠狀病毒和流感病毒的進化過程中，由於新的變體總是在逃逸人體對此前變體產生的免疫力，於是，我們觀察到了壹種明顯的「線性」進化趨勢。
「線性」進化趨勢如上圖
圖源：參考資料 3
這在季節性冠狀病毒 229E、季節性流感病毒 A/H3N2、和曾在 2009 年引發大流行的甲型 H1N1p 流感病毒的進化樹上都有體現。
甲型 H1N1p 流感病毒的進化樹
圖源：參考資料 4
然而，截至 Omicorn 流行時，我們暫時還沒有觀察到新冠病毒呈現出這種「線性」進化趨勢。
圖源：參考資料 5
Delta 不是從 Alpha 的基礎上進化而來的，Omicron 也不是從 Delta 的基礎上進化而來的。我們需要向前溯源到很久以前才能找到這些突變株的共同祖先，這也意味著，新冠病毒的突變更加隨機且難以預測。
5 月 10 日，Science 網站首頁發布壹則新聞報道，標題為《Omicron 新亞型是免疫逃逸大師》，在這篇報道中，新發傳染病專家王林發提出，根據 Omicron 毒株的免疫學特征，建議將其定義為 SARS-CoV-3，即壹種與 SARS-CoV-2 完全不同的病毒。
而目前，Omicron 的壹系列子變體也正在引發越來越多的關注。
BA.2 已經在全球至少 68 個國家占據主要流行地位，而與此同時，BA.4、BA.5 已經成為了南非的主要變體。
據葡萄牙國立衛生院估計，截至 2022 年 5 月 8 日，BA.5 已占陽性病例的約 37%，按照這樣的增長率，到 2022 年 5 月 22 日，BA.5 就將成為葡萄牙的主要變體。
歐洲疾控中心在 5 月 13 日正式將 BA.4 和 BA.5 從「感興趣的變體」升級成為「關注的變體」，盡管暫時沒有觀察到 BA.4 和 BA.5 在致病力方面與 BA.2 有何變化，但壹些體外研究表明，這兩種變體都可逃逸由 BA.1 帶來的免疫保護。
2022 年 5 月 16 日，中國疾控中心周報中通報了我國內地首例 Omicron BA.2.12.1，為境外輸入。與此同時，根據美國疾控中心檢測到的數據，BA.2.12.1 正在以驚人的速度流行。5 月 8 日到 5 月 14 日這壹周，美國報告的病例中，BA.2.12.1 占比已經達到了 47.5%。
圖源：美國 CDC
值得注意的是，BA.4、BA.5、BA.2.12.1 叁種新亞型都攜帶壹個和 BA.2 壹樣的突變位點：L452 突變。
L452 蛋白是新冠 S 蛋白受體結合結構域的壹部分，該結構域也是保護性抗體的重要作用點，這壹突變可能有助於增加其免疫逃逸能力。
隨後北京大學免疫學家曹雲龍等進行的中和抗體試驗發現，曾感染 BA.1 受試者血清對於 BA.4、BA.5、BA.2.12.1 這叁種新亞型的中和能力很弱，而此前感染過 SARS 且完成新冠疫苗接種的受試者血清對新亞型的中和能力更差。
這些迅速的變化給疫苗研發和防疫政策制定都來了諸多挑戰。盡管不斷有疫苗研發廠商宣布在對新的突變株進行研發，但出成果的速度依然很難超過新冠病毒迭代更新的速度。
對此，王林發表示，針對不同毒株的廣泛單克隆抗體藥物可能是後續更好的應對方向。
王林發表示，這種手段能夠為脆弱人群提供保護，比如免疫能力低下無法對疫苗產生效果的人群。他提出，保護這壹群體至關重要，因為許多研究人員懷疑免疫系統缺陷的病人，無法清除病毒，在長期感染期間可能出現更多地新變異。
Natrue 子刊的評論文章同樣也提到了這壹點。文章認為，除了探索抗原逃逸與疾病嚴重程度的關系之外，我們還需要仔細研究產生高度抗原性差異變體的機制及其出現的環境。
這些環境可能是患有慢性疾病或存在免疫缺陷的個人，也有可能是存在免疫缺口的特定地區，甚至有可能是於人類社會關聯較密切的動物群體。只有了解這些因素，我們才能更准確地評估未來可能會面臨的風險，並為此做好計劃和准備。（策劃：z_popeye｜監制：gyouza）
致謝：本文經 清華大學醫學院博士、美國 Scripps 研究所博士後研究員 周盼盼、中科院上海巴斯德研究所免疫學博士 @最後壹次吃糖 專業審核
感謝 美國國立衛生研究院研究學者、免疫學博士 王宇歌 對本文作出的貢獻
[加西網正招聘多名全職sales 待遇優]
好新聞沒人評論怎麼行，我來說幾句
如今席卷全球的 Omicron 到底是壹種怎樣的病毒？
2022 年 5 月 16 日，Nature 發表壹篇關於新冠病毒 Omicron BA.2（新冠突變病毒奧密克戎的壹種） 突變株毒力的研究論文，首次在體內模型肯定了 BA.2 的毒力確實低於之前的原始毒株。
這似乎也符合人們壹直以來觀察到的情況：新的新冠突變株，壹直在朝著越來越溫和的方向發展。
那麼，這會是最後壹個新冠突變株嗎？
最新研究：BA.2 毒力弱於原始毒株
Nature 這篇最新研究來自東京大學和威斯康星大學的著名病毒學家、美國科學院院士 Yoshihiro Kawaoka，這也是迄今為止最為全面的在體內評估抗病毒療法（包括小分子藥物以及抗體）對 BA.2 有效性的研究。
研究人員選取了在日本(专题)分離的 BA.2 活病毒感染人源化 k18-hACE2 小鼠和倉鼠，結果發現，在感染同樣劑量的病毒後，BA.2 和 BA.1 感染小鼠肺中和鼻中的感染性病毒滴度顯著低於新冠原始毒株感染（p
這壹金標准結果證實了 Omicron 的毒力確實低於原始野生型。而 BA.2 和 BA.1 感染後在肺和鼻中產生的病毒滴度則沒有觀察到顯著差異。
圖源：參考文獻 1
PCR 病毒載量檢測顯示， BA.2 和 BA.1 感染後的小鼠在肺和鼻中的病毒載量都低於新冠原始毒株，尤其在肺中顯著低於 新冠原始毒株（p
「接種」了同樣劑量的病毒後，感染 BA.2 和 BA.1 的倉鼠鼻中和肺中檢測到的病毒滴度均低於原始毒株，尤其肺中降低更為明顯，感染 BA.2 倉鼠鼻中檢測到的病毒滴度略低於 BA.1——實際上，BA.2 感染倉鼠有壹半沒有發展成肺部感染。
研究進壹步發現，原始毒株，BA.2 和 BA.1 感染後的血清缺乏交叉中和——這與在真實世界人類感染不同新冠突變株時所觀察到的現象壹致。
圖源：參考文獻 1
研究還評估了疫苗接種者血清對原始毒株、Delta 以及叁種 Omicron 突變病毒 BA.1、BA.1.1、BA.2 的活病毒中和活性（FRNT），結果發現，3 劑輝瑞/BioNTech 新冠疫苗 BNT162b2 接種後 14 天，對 BA.1 和 BA.2 的中和活性顯著低於原始毒株。不過，在接種 1 個月後，對 BA.2 的中和滴度 FRNT50 從 631 上升到 2029。
圖源：參考文獻 1
此外，研究人員對病毒感染倉鼠進行了抗體治療，結果發現 REGN10987/REGN10933（再生元 REGEN-COV），COV2-2196/COV2-2130（阿斯利康 AZD7442）和 S309（壹種 SARS 康復者抗體）對 BA.2 感染有壹定治療效果。
而在抗病毒藥物方面， 默沙東的 Molnupiravir、輝瑞 Paxlovid 中主要成分 Nirmatrelvir 和新蛋白酶抑制劑 S-217622 均可以在肺中完全抑制病毒，其中 S-217622 可顯著抑制鼻中病毒復制。
新冠突變株，會越變越弱嗎？
多項實驗室研究和真實世界情況都在驗證，與原始毒株和此前多種突變株相比，Omicron 是壹種傳播力更強，而致病力更低的突變株。
這是否意味著，新冠病毒的突變會越變越溫和？
壹些觀點認為，隨著新冠的持續突變，新的變體越來越像流感，或成為壹種季節性、地方性的疾病。然而，壹篇發表於 Nature Reviews Microbiology 的評論文章提出了反對觀點。
圖源：參考資料 2
來自牛津大學和歐盟聯合研究中心的叁名科學家認為，Omicron 的嚴重程度較低是壹個巧合，持續快速的抗原進化（antigenic evolution）可能會帶來新的變體，這些變體可能會出現免疫逃逸並導致嚴重的疾病。
長久以來，有不少人認為，病毒會出於持續傳播的目的而削弱致病性/致命性，進化得更加溫和。而這篇評論文章提出，與承受強大進化壓力的免疫逃逸能力和傳播力不同，病毒的毒力通常只是壹種進化的「副產品」。
病毒進化的目的在於最大限度地提高傳播能力，而這也可能會導致毒力的上升。例如通過提高病毒載量促進傳播，依然會引發更嚴重的疾病。
不僅如此，如果病毒帶來的症狀主要在感染後期出現，那麼，毒力在病毒傳播過程中造成的危害也將非常有限——如流感病毒、艾滋病毒和丙型肝炎病毒等等，在造成嚴重後果之前，它們有充分的時間進行傳播。
在這樣的情況下，我們很難通過 Omicron 的較低毒力來預測新冠突變株的發展趨勢，未來出現傳播力增加且毒力也增加的新冠突變株也是完全有可能的。
圖源：參考資料 2
那麼，我們通過廣泛的疫苗接種來建立群體免疫，是否有可能減緩未來新冠的傳播呢？
Nature 子刊評論文章對此持有不同意見。
回顧新冠大流行以來的幾種主要變體，早期，它們通過增加傳播力來提高自己的有效繁殖數 Rt，從而占據主要流行地位——Alpha 和 Delta 的傳播力都比前壹個變體要高出 50%。
然而如今，新冠疫苗的推廣和既往感染已經讓人群具有了相當的免疫力，對此，病毒可能不僅僅要提高傳播力，還需要不斷的提高免疫逃逸能力，來繞過已經建立的免疫屏障，重新感染更多人。
這也就是所謂的突破性感染。
Omicron 的流行證實了這點，新冠可以在相對較短的時間就進化出極強的免疫逃逸能力，並迅速在已經接種了新冠疫苗的人群中傳播，取代 Delta 成為了主流毒株。
因此，隨著人群免疫水平的提升，新冠病毒的進化策略可能會更加趨向於提高免疫逃逸能力，增加再感染風險，並可能增加再感染的疾病嚴重程度。
下壹個突變，能被預測嗎？
Omicron 不會是新冠的最後壹個突變株，那麼，下壹個突變株將從哪裡來？又會在什麼時候來？
從 Alpha、Delta 到 Omicron 的流行過程中，我們常常忽視了壹個非常關鍵的信息——這些主流突變株的更迭實際上並不是「線性」的。
流行病學家 Adam Kucharski 在個人 Twitter 中提到，在以往的季節性冠狀病毒和流感病毒的進化過程中，由於新的變體總是在逃逸人體對此前變體產生的免疫力，於是，我們觀察到了壹種明顯的「線性」進化趨勢。
「線性」進化趨勢如上圖
圖源：參考資料 3
這在季節性冠狀病毒 229E、季節性流感病毒 A/H3N2、和曾在 2009 年引發大流行的甲型 H1N1p 流感病毒的進化樹上都有體現。
甲型 H1N1p 流感病毒的進化樹
圖源：參考資料 4
然而，截至 Omicorn 流行時，我們暫時還沒有觀察到新冠病毒呈現出這種「線性」進化趨勢。
圖源：參考資料 5
Delta 不是從 Alpha 的基礎上進化而來的，Omicron 也不是從 Delta 的基礎上進化而來的。我們需要向前溯源到很久以前才能找到這些突變株的共同祖先，這也意味著，新冠病毒的突變更加隨機且難以預測。
5 月 10 日，Science 網站首頁發布壹則新聞報道，標題為《Omicron 新亞型是免疫逃逸大師》，在這篇報道中，新發傳染病專家王林發提出，根據 Omicron 毒株的免疫學特征，建議將其定義為 SARS-CoV-3，即壹種與 SARS-CoV-2 完全不同的病毒。
而目前，Omicron 的壹系列子變體也正在引發越來越多的關注。
BA.2 已經在全球至少 68 個國家占據主要流行地位，而與此同時，BA.4、BA.5 已經成為了南非的主要變體。
據葡萄牙國立衛生院估計，截至 2022 年 5 月 8 日，BA.5 已占陽性病例的約 37%，按照這樣的增長率，到 2022 年 5 月 22 日，BA.5 就將成為葡萄牙的主要變體。
歐洲疾控中心在 5 月 13 日正式將 BA.4 和 BA.5 從「感興趣的變體」升級成為「關注的變體」，盡管暫時沒有觀察到 BA.4 和 BA.5 在致病力方面與 BA.2 有何變化，但壹些體外研究表明，這兩種變體都可逃逸由 BA.1 帶來的免疫保護。
2022 年 5 月 16 日，中國疾控中心周報中通報了我國內地首例 Omicron BA.2.12.1，為境外輸入。與此同時，根據美國疾控中心檢測到的數據，BA.2.12.1 正在以驚人的速度流行。5 月 8 日到 5 月 14 日這壹周，美國報告的病例中，BA.2.12.1 占比已經達到了 47.5%。
圖源：美國 CDC
值得注意的是，BA.4、BA.5、BA.2.12.1 叁種新亞型都攜帶壹個和 BA.2 壹樣的突變位點：L452 突變。
L452 蛋白是新冠 S 蛋白受體結合結構域的壹部分，該結構域也是保護性抗體的重要作用點，這壹突變可能有助於增加其免疫逃逸能力。
隨後北京大學免疫學家曹雲龍等進行的中和抗體試驗發現，曾感染 BA.1 受試者血清對於 BA.4、BA.5、BA.2.12.1 這叁種新亞型的中和能力很弱，而此前感染過 SARS 且完成新冠疫苗接種的受試者血清對新亞型的中和能力更差。
這些迅速的變化給疫苗研發和防疫政策制定都來了諸多挑戰。盡管不斷有疫苗研發廠商宣布在對新的突變株進行研發，但出成果的速度依然很難超過新冠病毒迭代更新的速度。
對此，王林發表示，針對不同毒株的廣泛單克隆抗體藥物可能是後續更好的應對方向。
王林發表示，這種手段能夠為脆弱人群提供保護，比如免疫能力低下無法對疫苗產生效果的人群。他提出，保護這壹群體至關重要，因為許多研究人員懷疑免疫系統缺陷的病人，無法清除病毒，在長期感染期間可能出現更多地新變異。
Natrue 子刊的評論文章同樣也提到了這壹點。文章認為，除了探索抗原逃逸與疾病嚴重程度的關系之外，我們還需要仔細研究產生高度抗原性差異變體的機制及其出現的環境。
這些環境可能是患有慢性疾病或存在免疫缺陷的個人，也有可能是存在免疫缺口的特定地區，甚至有可能是於人類社會關聯較密切的動物群體。只有了解這些因素，我們才能更准確地評估未來可能會面臨的風險，並為此做好計劃和准備。（策劃：z_popeye｜監制：gyouza）
致謝：本文經 清華大學醫學院博士、美國 Scripps 研究所博士後研究員 周盼盼、中科院上海巴斯德研究所免疫學博士 @最後壹次吃糖 專業審核
感謝 美國國立衛生研究院研究學者、免疫學博士 王宇歌 對本文作出的貢獻
[加西網正招聘多名全職sales 待遇優]
| 分享: |
| 注： |
| 延伸閱讀 | 更多... |
 英國出現新奧密克戎變體病毒CH.1 |
感染高峰已過 總結奧密克戎後遺症 |
| 超60國出現奧密克戎新變種CH.1.1 |
奧密克戎新選手 潛在突變令人擔憂 |
| 奧密克戎下的縣城，熱鬧但沉重 |
奧密克戎下，失靈的獻血系統(圖) |
| Omicron壹年 BC省最新疫情怎麼樣? |
鍾南山:得了奧密克戎等同打疫苗 (1條評論) |
| 感染奧密克戎後抗原多久能測出來? |
6奧密克戎康復者自述：開始有壓力 |
推薦: