[新冠疫情] 大脑神经元才是新冠攻击重要器官
肺部是新冠病毒的主要感染部位，这就是我们为什么常说的新冠肺炎。但近期研究表明，大脑是新冠病毒的第二个重点攻击器官。新冠病毒可以通过嗅球入侵神经系统，诱发神经炎症，同时，死亡病人大脑组织中可以检测到病毒RNA。
大量新冠康复病人，在康复后表现出嗅觉丧失，失眠，疲劳等神经系统症状。但截至目前，没有明确证据表明新冠病毒可以直接感染神经元。近期，耶鲁大学Alkiko Iwasaki团队通过利用人类大脑类器官，ACE2转基因小鼠，以及临床分析等手段，首次明确发现新冠病毒可以直接感染神经元，并诱发代谢紊乱。新冠病毒可诱发了神经系统缺氧，从而导致了神经细胞凋亡，该研究发表在最新一期Journal of Experimental Medicine上。
图1：新冠病毒可感染人类神经元并促进细胞死亡
1. 新冠如何导致神经细胞死亡？
该团队利用成熟的人类大脑类器官（organoid）体系发现，新冠病毒可以在类器官中快速复制，其不仅可以感染MAP2阳性的成熟神经元，也可以感染SOX2阳性的神经干细胞，并诱发神经凋亡。
有意思的是，虽然凋亡细胞的比例和新冠病毒感染比例呈正相关关系，但凋亡细胞（TUNEL阳性）中只有15%是新冠感染细胞，超过80%的凋亡细胞并没有被新冠病毒感染。
因此，作者猜测，一部分神经细胞更容易被新冠病毒感染，而另一部分细胞则更容易凋亡，被新冠感染的细胞，促进了周围未感染细胞的凋亡。
为了证明该猜测，该团队利用单细胞测序技术，分析了新冠病毒感染前后类器官中的基因表达情况。团队获取了96205个细胞并将其分为31个类群，发现新冠病毒可以感染所有细胞群，但在不同细胞群中的感染效率相差很大。
新冠阳性细胞中病毒复制相关基因、电子传递链相关基因以及响应高氧环境相关基因显着上调，而新冠阴性细胞中响应缺氧环境基因以及响应缺氧环境相关基因显着下调。
Hif-1a（缺氧诱导因子-1）的染色进一步表明，新冠病毒在神经系统中诱发了缺氧。因此，该团队认为，新冠病毒一方面劫持部分细胞促进自身复制，另一方面诱发了神经系统中的缺氧，从而导致了细胞凋亡。
2. 新冠病毒如何感染神经细胞
那么新冠病毒是如何感染神经细胞的呢？已知ACE2受体是新冠病毒的特意结合位点，但其mRNA在神经系统中表达相对较低。该团队通过单细胞测序发现，31种细胞群中均有ACE2低水平的表达。
但ACE2蛋白表达量在多种神经细胞中较多，比如MAP2阳性的神经细胞中呈现出相当高的水平。该结果表明ACE2转录水平和蛋白表达水平并没有直接关系。
因此，新冠病毒很有可能仍是通过ACE2受体入侵神经细胞。为了证明该测测，该团队提取了含有中和抗体的新冠病人脑脊液（CSF）并与类器官共孵育，发现其可以有效地降低新冠病毒对类器官的感染。
为了进一步研究新冠病毒在体内对中枢神经系统的影响，该团队转而利用人源化的ACE2转基因小鼠，通过免疫荧光发现，新冠病毒在感染后7天，广泛的分布在大脑的多个脑区（图2A-E）。
通过AAV-hAEC2直接在大脑中表达ACE2受体并感染新冠病毒，该团队发现，单纯大脑感染就可以诱发小鼠体重降低和死亡，即便其感染剂量只有肺部感染的百分之一（图2H-J）。
作者指出，新冠病毒的神经感染，具是诱发新冠死亡的重要原因之一。先前有研究表明，特异性的在果蝇大脑中过表达新冠病毒ORF3a蛋白可以促进神经凋亡、神经炎症和死亡，但强促凋亡蛋白NSP1并没有类似的神经毒性。因此，研究研究具体的新冠诱发的神经病症的分子机制，仍是摆在我们面前的一个重要问题。该团队建立的类器官以及小鼠大脑感染模型，为探索该问题提出了一个可行的技术手段。
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大量新冠康复病人，在康复后表现出嗅觉丧失，失眠，疲劳等神经系统症状。但截至目前，没有明确证据表明新冠病毒可以直接感染神经元。近期，耶鲁大学Alkiko Iwasaki团队通过利用人类大脑类器官，ACE2转基因小鼠，以及临床分析等手段，首次明确发现新冠病毒可以直接感染神经元，并诱发代谢紊乱。新冠病毒可诱发了神经系统缺氧，从而导致了神经细胞凋亡，该研究发表在最新一期Journal of Experimental Medicine上。
图1：新冠病毒可感染人类神经元并促进细胞死亡
1. 新冠如何导致神经细胞死亡？
该团队利用成熟的人类大脑类器官（organoid）体系发现，新冠病毒可以在类器官中快速复制，其不仅可以感染MAP2阳性的成熟神经元，也可以感染SOX2阳性的神经干细胞，并诱发神经凋亡。
有意思的是，虽然凋亡细胞的比例和新冠病毒感染比例呈正相关关系，但凋亡细胞（TUNEL阳性）中只有15%是新冠感染细胞，超过80%的凋亡细胞并没有被新冠病毒感染。
因此，作者猜测，一部分神经细胞更容易被新冠病毒感染，而另一部分细胞则更容易凋亡，被新冠感染的细胞，促进了周围未感染细胞的凋亡。
为了证明该猜测，该团队利用单细胞测序技术，分析了新冠病毒感染前后类器官中的基因表达情况。团队获取了96205个细胞并将其分为31个类群，发现新冠病毒可以感染所有细胞群，但在不同细胞群中的感染效率相差很大。
新冠阳性细胞中病毒复制相关基因、电子传递链相关基因以及响应高氧环境相关基因显着上调，而新冠阴性细胞中响应缺氧环境基因以及响应缺氧环境相关基因显着下调。
Hif-1a（缺氧诱导因子-1）的染色进一步表明，新冠病毒在神经系统中诱发了缺氧。因此，该团队认为，新冠病毒一方面劫持部分细胞促进自身复制，另一方面诱发了神经系统中的缺氧，从而导致了细胞凋亡。
2. 新冠病毒如何感染神经细胞
那么新冠病毒是如何感染神经细胞的呢？已知ACE2受体是新冠病毒的特意结合位点，但其mRNA在神经系统中表达相对较低。该团队通过单细胞测序发现，31种细胞群中均有ACE2低水平的表达。
但ACE2蛋白表达量在多种神经细胞中较多，比如MAP2阳性的神经细胞中呈现出相当高的水平。该结果表明ACE2转录水平和蛋白表达水平并没有直接关系。
因此，新冠病毒很有可能仍是通过ACE2受体入侵神经细胞。为了证明该测测，该团队提取了含有中和抗体的新冠病人脑脊液（CSF）并与类器官共孵育，发现其可以有效地降低新冠病毒对类器官的感染。
为了进一步研究新冠病毒在体内对中枢神经系统的影响，该团队转而利用人源化的ACE2转基因小鼠，通过免疫荧光发现，新冠病毒在感染后7天，广泛的分布在大脑的多个脑区（图2A-E）。
通过AAV-hAEC2直接在大脑中表达ACE2受体并感染新冠病毒，该团队发现，单纯大脑感染就可以诱发小鼠体重降低和死亡，即便其感染剂量只有肺部感染的百分之一（图2H-J）。
作者指出，新冠病毒的神经感染，具是诱发新冠死亡的重要原因之一。先前有研究表明，特异性的在果蝇大脑中过表达新冠病毒ORF3a蛋白可以促进神经凋亡、神经炎症和死亡，但强促凋亡蛋白NSP1并没有类似的神经毒性。因此，研究研究具体的新冠诱发的神经病症的分子机制，仍是摆在我们面前的一个重要问题。该团队建立的类器官以及小鼠大脑感染模型，为探索该问题提出了一个可行的技术手段。
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