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美國臨床腫瘤學會年會發布新藥:"癌王",有救了?
美國臨床腫瘤學會年會發布新藥:"癌王",有救了?美國臨床腫瘤學會年會發布新藥:"癌王",有救了?
2021年和2022年，兩款針對KRAS G12C突變亞型的抑制劑先後獲美國食品藥品監督管理局（FDA）加速批准，用於治療轉移性非小細胞肺癌。這證明KRAS並非鐵板壹塊，可以被撬動。但KRAS G12C突變在胰腺癌中只占1％—2％，解決不了大多數患者的治療問題。
達拉西布選擇了另壹條路。它不直接去抓那個光滑的球，而是借助細胞內壹種蛋白，與活躍狀態的RAS蛋白結合，臨時造出壹個“抓手”，讓藥物卡住異常開啟的信號開關，阻斷生長信號傳導。這使它成為壹款泛RAS抑制劑，不再只盯著某壹個很窄的突變位點。張太平說：“這是研發思路上的壹次重要變化。”
“不要神化這件事。”周軍認為，RAS靶點從“不可成藥”到能成藥，本質上是醫學技術發展的水到渠成。另壹個繞不開的現實是耐藥。靶向藥能壓住壹條通路，但腫瘤細胞會進化，尋找新的逃逸路徑。“很多時候，這類藥物服用叁伍個月就耐藥了。”周軍說。
在周軍看來，達拉西布的意義因此並不局限於單藥療效，更在於它為聯合治療提供了壹個可依賴的基礎。如果RAS通路被按住，再與其他藥物聯用，就有可能將控制時間拉長到六個月甚至更久。張太平提醒，隨著使用時間延長和用藥人群擴大，耐藥問題難以避免。未來研究者需進壹步弄清耐藥發生在哪個環節，才能不斷研發出新的KRAS抑制劑。
周軍說，整個賽道迭代非常快，可能3至6個月就會出現新進展。新藥研發會努力追求療效更好、不良反應更低、耐藥出現得更晚。在他看來，未來不排除會有更有效、更安全的新壹代RAS抑制劑後來居上。
左圖：人體胰腺癌示意圖 圖/視覺中國
右上圖：胰腺癌細胞示意圖 圖/丹娜·法伯癌症研究所網站
右下圖：顯微圖像顯示胰腺癌細胞核呈藍色，以球體形式生長並包裹在紅色膜中。圖/視覺中國
離中國患者有多遠？
ASCO會場的歡呼聲，很快傳到了患者和家屬那裡。
社交平台上，不少人開始詢問：國內什麼時候能用？今年5月1日，FDA宣布已批准達拉西布“擴大使用范圍”，允許更多患者使用該藥物。據《華盛頓郵報》報道，這項擴大用藥計劃僅限於已接受過常規治療的胰腺癌患者。FDA已將這款藥列為最高優先級審批對象，最早可能年內獲批。
周軍理解患者急切用藥的心情。但他提醒，達拉西布還未正式上市，其臨床試驗入組經過嚴格篩選，研究結果不能直接套用到所有真實世界的患者身上。患者想用這類藥，要先做規范的基因檢測，確認是否存在RAS突變；再由醫生綜合評估患者此前接受過哪些治療，腫瘤大小和擴散程度如何等。他舉例談道，如果腫瘤侵犯或貼近血管，藥物起效後腫瘤壞死，理論上可能引發大出血。
即使達拉西布未來在美國獲批，中國患者短期內用上的難度仍然很大，最直接的障礙是費用。周軍判斷，新藥商業化早期，企業傾向先在高價市場回收成本，而非過早進入需大幅降價的市場。按美國創新藥定價水平，達拉西布使用6到8個月，花費可能超過100萬元。
費用之外，適用人群也需要明確。該研究中，91.8％的受試者攜帶RAS G12突變，其中RAS G12D和G12V突變人群占比為78.8％。“這款藥並非對所有類型胰腺癌患者都有療效。”周軍提醒，雖然研究設計上覆蓋了胰腺癌全人群，但對於壹些相對少見的RAS突變亞型，能否獲得同樣程度的獲益，目前仍缺乏更詳細的數據。
中國患者不必只等壹款進口藥。周軍透露，國內已有數拾種RAS抑制劑在同步研發，患者可能更快用上國產或中外合作研發的同類藥物。在他看來，其中壹些療效可能接近達拉西布；另壹些瞄准更精准的突變位點，未來在特定患者中的生存獲益不排除超越達拉西布。國內已有KRAS G12D抑制劑藥物進入Ⅲ期臨床，若進展順利，預計明年有望上市。
張太平也注意到國內藥企快速跟進。他表示，達拉西布在眾多競爭者中脫穎而出，取得了顯著療效，對胰腺癌未來的治療格局影響較大。RAS抑制劑之外，免疫治療、抗體偶聯藥物（ADC）、腫瘤疫苗、細胞治療等也在探索。張太平持樂觀態度：“過去我們對胰腺癌比較悲觀，未來胰腺癌的治療手段更加豐富，治療效果也將會明顯提升。”
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達拉西布選擇了另壹條路。它不直接去抓那個光滑的球，而是借助細胞內壹種蛋白，與活躍狀態的RAS蛋白結合，臨時造出壹個“抓手”，讓藥物卡住異常開啟的信號開關，阻斷生長信號傳導。這使它成為壹款泛RAS抑制劑，不再只盯著某壹個很窄的突變位點。張太平說：“這是研發思路上的壹次重要變化。”
“不要神化這件事。”周軍認為，RAS靶點從“不可成藥”到能成藥，本質上是醫學技術發展的水到渠成。另壹個繞不開的現實是耐藥。靶向藥能壓住壹條通路，但腫瘤細胞會進化，尋找新的逃逸路徑。“很多時候，這類藥物服用叁伍個月就耐藥了。”周軍說。
在周軍看來，達拉西布的意義因此並不局限於單藥療效，更在於它為聯合治療提供了壹個可依賴的基礎。如果RAS通路被按住，再與其他藥物聯用，就有可能將控制時間拉長到六個月甚至更久。張太平提醒，隨著使用時間延長和用藥人群擴大，耐藥問題難以避免。未來研究者需進壹步弄清耐藥發生在哪個環節，才能不斷研發出新的KRAS抑制劑。
周軍說，整個賽道迭代非常快，可能3至6個月就會出現新進展。新藥研發會努力追求療效更好、不良反應更低、耐藥出現得更晚。在他看來，未來不排除會有更有效、更安全的新壹代RAS抑制劑後來居上。
左圖：人體胰腺癌示意圖 圖/視覺中國
右上圖：胰腺癌細胞示意圖 圖/丹娜·法伯癌症研究所網站
右下圖：顯微圖像顯示胰腺癌細胞核呈藍色，以球體形式生長並包裹在紅色膜中。圖/視覺中國
離中國患者有多遠？
ASCO會場的歡呼聲，很快傳到了患者和家屬那裡。
社交平台上，不少人開始詢問：國內什麼時候能用？今年5月1日，FDA宣布已批准達拉西布“擴大使用范圍”，允許更多患者使用該藥物。據《華盛頓郵報》報道，這項擴大用藥計劃僅限於已接受過常規治療的胰腺癌患者。FDA已將這款藥列為最高優先級審批對象，最早可能年內獲批。
周軍理解患者急切用藥的心情。但他提醒，達拉西布還未正式上市，其臨床試驗入組經過嚴格篩選，研究結果不能直接套用到所有真實世界的患者身上。患者想用這類藥，要先做規范的基因檢測，確認是否存在RAS突變；再由醫生綜合評估患者此前接受過哪些治療，腫瘤大小和擴散程度如何等。他舉例談道，如果腫瘤侵犯或貼近血管，藥物起效後腫瘤壞死，理論上可能引發大出血。
即使達拉西布未來在美國獲批，中國患者短期內用上的難度仍然很大，最直接的障礙是費用。周軍判斷，新藥商業化早期，企業傾向先在高價市場回收成本，而非過早進入需大幅降價的市場。按美國創新藥定價水平，達拉西布使用6到8個月，花費可能超過100萬元。
費用之外，適用人群也需要明確。該研究中，91.8％的受試者攜帶RAS G12突變，其中RAS G12D和G12V突變人群占比為78.8％。“這款藥並非對所有類型胰腺癌患者都有療效。”周軍提醒，雖然研究設計上覆蓋了胰腺癌全人群，但對於壹些相對少見的RAS突變亞型，能否獲得同樣程度的獲益，目前仍缺乏更詳細的數據。
中國患者不必只等壹款進口藥。周軍透露，國內已有數拾種RAS抑制劑在同步研發，患者可能更快用上國產或中外合作研發的同類藥物。在他看來，其中壹些療效可能接近達拉西布；另壹些瞄准更精准的突變位點，未來在特定患者中的生存獲益不排除超越達拉西布。國內已有KRAS G12D抑制劑藥物進入Ⅲ期臨床，若進展順利，預計明年有望上市。
張太平也注意到國內藥企快速跟進。他表示，達拉西布在眾多競爭者中脫穎而出，取得了顯著療效，對胰腺癌未來的治療格局影響較大。RAS抑制劑之外，免疫治療、抗體偶聯藥物（ADC）、腫瘤疫苗、細胞治療等也在探索。張太平持樂觀態度：“過去我們對胰腺癌比較悲觀，未來胰腺癌的治療手段更加豐富，治療效果也將會明顯提升。”
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