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美國臨床腫瘤學會年會發布新藥:"癌王",有救了?
美國臨床腫瘤學會年會發布新藥:"癌王",有救了?美國臨床腫瘤學會年會發布新藥:"癌王",有救了?
“使用這款藥的胰腺癌患者，中位總生存期為13.2個月，優於化療組。”他的話音還未落，台下掌聲就已響起。幾秒後，歡呼聲和口哨聲隨之響起。引發歡呼的這款口服新藥——達拉西布由美國制藥公司Revolution Medicines研發。該研究結果發表在《新英格蘭醫學雜志》。
那天，周軍也在會場。他是北京大學腫瘤醫院消化腫瘤內科主任醫師、北京清華長庚醫院肝膽腫瘤科執行主任。對於這款新藥，他的反應相對平靜。
“它是壹款好藥，但這不意味著能治愈。”周軍近日接受《中國新聞周刊》采訪時談道，這是胰腺癌領域裡程碑式的研究。對壹個長期缺少有效新藥的癌種來說，這樣的數據當然值得高興；但如果把它講成“神藥”，甚至說成“攻克胰腺癌”，就離現實太遠了。?
“具有裡程碑意義”
周軍所說的“好藥”，首先在於“讓患者活得更久”。
胰腺癌被稱為“癌王”，是最致命的癌症之壹。國際癌症研究機構數據顯示，2022年全球胰腺癌新發病例約51.10萬例，死亡約46.74萬例。國家癌症中心公布的數據顯示，2022年中國新發胰腺癌約11.87萬例，死亡約10.63萬例。死亡人數幾乎追平疾病新發人數。
這項大型隨機全球多中心Ⅲ期臨床試驗，共納入500名轉移性胰腺導管腺癌患者，覆蓋北美、歐洲等地6個國家的人群。胰腺導管腺癌是最常見的胰腺癌類型，占胰腺癌所有病例的80％以上。入組患者都已接受過壹線化療，但病情仍在發展。
該研究采用開放標簽設計，這意味著研究者和患者都知道治療方案。受試者被隨機分為兩組：試驗組248人接受達拉西布口服治療，對照組252人接受標准化療。
研究聚焦兩個核心問題：患者總體能活多久，病情能在多長時間內不繼續惡化，前者叫總生存期，後者叫無進展生存期。
結果很清晰。試驗組與對照組的中位總生存期分別為13.2個月和6.7個月，中位無進展生存期分別為7.2個月和3.6個月。與化療相比，達拉西布使患者死亡風險降低約60％。此外，腫瘤明顯縮小的比例從化療組的約11.2％提升到試驗組的約31.6％，延緩疼痛加重等方面也有改善。
周軍表示，胰腺癌此前也有其他上市藥物，但要麼適用人群窄，要麼生存獲益有限，並未真正改變大多數患者的治療格局。“這項臨床結果具有突破性。”中國研究型醫院學會胰腺疾病專業委員會主任委員、北京協和醫院基本外科教研室主任張太平告訴《中國新聞周刊》，對於已發生轉移、既往治療後仍在進展的胰腺癌患者，僅靠壹種口服藥就能將生存期延長約6個月，結果令人鼓舞。因此，這款藥被視為近幾拾年來胰腺癌領域最重要的進展之壹。
周軍認為，達拉西布是胰腺癌治療史上首個真正依靠單藥治療，給相對廣泛的患者人群帶來中位總生存期超過1年的靶向藥，具有裡程碑意義。作為贰線療法，疊加壹線治療後，壹部分晚期患者的總生存時間可能超過16個月。
這並不意味著它足夠完美。周軍注意到，達拉西布可能是目前大鼠肉瘤病毒（RAS）抑制劑中不良反應相對較大的壹款。研究中，該藥物的主要不良反應包括皮疹、腹瀉、口腔炎、惡心嘔吐等。據《紐約時報》報道，壹些參與臨床試驗的患者表示，包括手指尖皸裂在內的副作用非常嚴重。
撬動“不可成藥”靶點
達拉西布之所以備受關注，與它是壹款RAS抑制劑密切相關。RAS基因家族主要成員包括KRAS、NRAS和HRAS，它們所編碼的蛋白質在細胞信號傳導中起關鍵作用。
約95％的胰腺癌患者都攜帶KRAS突變基因。KRAS基因負責指導細胞制造壹種KRAS蛋白。正常情況下，KRAS蛋白像個精准的開關：細胞需要分裂時短暫打開，傳遞信號後迅速關閉。但當KRAS基因突變，這個開關就可能卡在“開”的位置，不斷向細胞下達生長指令。幾拾年來，科學家壹直在琢磨：如果能把這壹開關關掉，就能制住胰腺癌。
但想關掉它，卻出奇地難。很多靶向藥發揮作用，通常要在蛋白表面找到壹個“抓手”。可以把這壹過程想象成攀岩：攀岩者要在岩壁上找到裂縫或凸起，才能抓住、站穩，再繼續發力。張太平形容，KRAS蛋白像壹個表面光滑又油膩的圓球，幾乎沒有可以下手之處。正因如此，KRAS長期被稱為“不可成藥”靶點，這壹領域甚至成了新藥研發的“墳場”。
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