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"叁體"照進現實,科學家首次喚醒冷凍的"大腦"
"叁體"照進現實,科學家首次喚醒冷凍的"大腦""叁體"照進現實,科學家首次喚醒冷凍的"大腦"
然而，這壹成功依賴於極短的冷凍時間和特定的灌注壓力，且腎功能存在嚴重受損。由於傳統升溫依賴對流換熱，速率僅約1-5°C/min，導致玻璃化冷凍器官在復蘇時因“脫玻璃化”（devitrification）形成致命冰晶，這壹"升溫速率瓶頸"又導致相關技術停滯近20年。
2015年，Gregory Fahy領導的21st Century Medicine團隊成功玻璃化冷凍保存豬和兔腦，無可見結構損傷，證明復雜神經組織也能完整保存[8]。真正的革命來自納米技術：2017年起，明尼蘇達大學John Bischof團隊將磁性納米粒子灌注至器官，通過交變磁場實現均勻超快速升溫，器官升溫速率提升至 100°C/min 以上[9]。2023年，他們成功將玻璃化冷凍的大鼠腎髒保存100天，然後進行納米升溫後移植，受體存活30天且腎功能完全恢復，其功能遠超2009年的水平[10]。2024年，該技術已擴展至接近人體器官的尺度，豬肝髒在40%乙贰醇方案下玻璃化冷凍後，通過120 kW射頻線圈實現88°C/min升溫，細胞存活率超80%[11]。這標志著“按需解凍”的器官銀行逐漸從科幻走向現實。
大腦的“暫停”挑戰
雖然腎髒的玻璃化冷凍在2000年就已實現，但大腦冷凍長期被視為“不可能任務”。與其他器官不同，大腦中含有大量神經元，它們對滲透壓和化學毒性極度敏感，高濃度冷凍保護劑會導致突觸連接斷裂，長期以來科學家對於大腦的冷凍依然束手無策。更棘手的是冰晶形成造成的損傷。如果把大腦看作壹塊豆腐，用傳統的冷凍方式將豆腐放進冰櫃後，豆腐中的水分會結冰，其本身結構被破壞，變成“千瘡百孔”的凍豆腐。因此，想要解決這壹問題首先需要解決的就是避免冰晶造成的組織損傷。雖然在2015年，21st Century Medicine團隊用醛類固定聯合玻璃化冷凍技術保存豬和兔腦，這壹成果還被MIT Technology Review評為年度拾大突破，但它僅解決了“結構保存”問題，並未真正解決大腦冷凍的“功能復蘇”難點。
而在今年這篇PNAS研究中，德國團隊則是解答了成為玻璃狀的大腦在解凍後，大腦功能是否能重新啟動這壹關鍵性問題。
研究團隊首先在350微米厚的小鼠腦切片上進行了測試，這些腦切片均包含了大腦中負責記憶和空間導航的核心樞紐——海馬體（hippocampus）。研究人員先將小鼠腦切片存放在含有冷凍保存化學物質的溶液進行預處理，然後用液氮快速冷卻至-196℃。切片在-150℃深低溫冰箱中以玻璃態保存 10 分鍾至 7 天不等。隨後，研究團隊將腦切片在溫熱溶液中解凍，並分析了組織是否保留了相關的功能活性。實驗證明，海馬體的關鍵特征得以保留，包括結構完整性、代謝響應性、神經元興奮性，以及突觸傳遞和可塑性。更重要的是，研究者發現海馬神經通路仍然能夠產生突觸強化，即“長時程增強”（LTP），這表明學習和記憶的細胞機制仍保持運作。雖然實驗中有部分神經元的興奮性有小幅度的下降，但結果展示出整體神經網絡功能獲得了重建，抑制性神經元的活動未受到損傷，這也表明冰凍後再復蘇的神經網絡是可以達到基本平衡的。
團隊的研究並未止步於此，他們進壹步對完整的腦組織進行了玻璃化冷凍保存實驗。通過主動脈灌注，研究人員將冷凍保護劑注入小鼠大腦中，為防止由於血腦屏障引發的脫水損傷，他們采用了“交替平衡”策略（interleaved equilibration）。該策略是作者針對全腦原位玻璃化冷凍開發的壹種創新灌注方案，通過交替灌注全濃度玻璃化溶液和載體溶液達到中等程度脫水狀態，這樣既能維持大腦凸面形態，又能在後續冷凍保護劑洗脫階段避免致命性腦水腫。經探索和優化，部分大腦在復溫和保護劑清除後仍能維持結構完整。保存 1 至 8 天後的海馬體腦片仍能夠顯示正常的線粒體呼吸功能，顆粒細胞也保持了興奮性和突觸可塑性。
但論文作者謹慎指出：腦切片在復溫後10-15小時會發生自然降解，目前采用的傳導冷卻和復溫方法已接近組織尺寸極限。若要應用於更大系統，需采用體積冷卻和復溫方法克服傳熱限制。因此，結果“不應被解釋為可直接應用於大型器官的冷凍保存”。
研究團隊透露，他們已有初步數據顯示，玻璃化冷凍方案在人類皮質組織上同樣具有可行性。這意味著從小鼠模型向人類醫學應用跨越，已經不再只是遙遠的假設。但挑戰依然嚴峻：壹是冷凍保護劑的毒性問題，劑量越大、暴露時間越長，細胞損傷風險越高；贰是厘米級以上厚實組織的內外同步均勻冷卻與復溫，至今仍是工程難題；叁是記憶能否在冷凍後完整保留，目前僅能驗證突觸機制存活，更高層次的記憶信息是否完好，仍是神經科學的深層謎題。
低溫技術的現實意義
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2015年，Gregory Fahy領導的21st Century Medicine團隊成功玻璃化冷凍保存豬和兔腦，無可見結構損傷，證明復雜神經組織也能完整保存[8]。真正的革命來自納米技術：2017年起，明尼蘇達大學John Bischof團隊將磁性納米粒子灌注至器官，通過交變磁場實現均勻超快速升溫，器官升溫速率提升至 100°C/min 以上[9]。2023年，他們成功將玻璃化冷凍的大鼠腎髒保存100天，然後進行納米升溫後移植，受體存活30天且腎功能完全恢復，其功能遠超2009年的水平[10]。2024年，該技術已擴展至接近人體器官的尺度，豬肝髒在40%乙贰醇方案下玻璃化冷凍後，通過120 kW射頻線圈實現88°C/min升溫，細胞存活率超80%[11]。這標志著“按需解凍”的器官銀行逐漸從科幻走向現實。
大腦的“暫停”挑戰
雖然腎髒的玻璃化冷凍在2000年就已實現，但大腦冷凍長期被視為“不可能任務”。與其他器官不同，大腦中含有大量神經元，它們對滲透壓和化學毒性極度敏感，高濃度冷凍保護劑會導致突觸連接斷裂，長期以來科學家對於大腦的冷凍依然束手無策。更棘手的是冰晶形成造成的損傷。如果把大腦看作壹塊豆腐，用傳統的冷凍方式將豆腐放進冰櫃後，豆腐中的水分會結冰，其本身結構被破壞，變成“千瘡百孔”的凍豆腐。因此，想要解決這壹問題首先需要解決的就是避免冰晶造成的組織損傷。雖然在2015年，21st Century Medicine團隊用醛類固定聯合玻璃化冷凍技術保存豬和兔腦，這壹成果還被MIT Technology Review評為年度拾大突破，但它僅解決了“結構保存”問題，並未真正解決大腦冷凍的“功能復蘇”難點。
而在今年這篇PNAS研究中，德國團隊則是解答了成為玻璃狀的大腦在解凍後，大腦功能是否能重新啟動這壹關鍵性問題。
研究團隊首先在350微米厚的小鼠腦切片上進行了測試，這些腦切片均包含了大腦中負責記憶和空間導航的核心樞紐——海馬體（hippocampus）。研究人員先將小鼠腦切片存放在含有冷凍保存化學物質的溶液進行預處理，然後用液氮快速冷卻至-196℃。切片在-150℃深低溫冰箱中以玻璃態保存 10 分鍾至 7 天不等。隨後，研究團隊將腦切片在溫熱溶液中解凍，並分析了組織是否保留了相關的功能活性。實驗證明，海馬體的關鍵特征得以保留，包括結構完整性、代謝響應性、神經元興奮性，以及突觸傳遞和可塑性。更重要的是，研究者發現海馬神經通路仍然能夠產生突觸強化，即“長時程增強”（LTP），這表明學習和記憶的細胞機制仍保持運作。雖然實驗中有部分神經元的興奮性有小幅度的下降，但結果展示出整體神經網絡功能獲得了重建，抑制性神經元的活動未受到損傷，這也表明冰凍後再復蘇的神經網絡是可以達到基本平衡的。
團隊的研究並未止步於此，他們進壹步對完整的腦組織進行了玻璃化冷凍保存實驗。通過主動脈灌注，研究人員將冷凍保護劑注入小鼠大腦中，為防止由於血腦屏障引發的脫水損傷，他們采用了“交替平衡”策略（interleaved equilibration）。該策略是作者針對全腦原位玻璃化冷凍開發的壹種創新灌注方案，通過交替灌注全濃度玻璃化溶液和載體溶液達到中等程度脫水狀態，這樣既能維持大腦凸面形態，又能在後續冷凍保護劑洗脫階段避免致命性腦水腫。經探索和優化，部分大腦在復溫和保護劑清除後仍能維持結構完整。保存 1 至 8 天後的海馬體腦片仍能夠顯示正常的線粒體呼吸功能，顆粒細胞也保持了興奮性和突觸可塑性。
但論文作者謹慎指出：腦切片在復溫後10-15小時會發生自然降解，目前采用的傳導冷卻和復溫方法已接近組織尺寸極限。若要應用於更大系統，需采用體積冷卻和復溫方法克服傳熱限制。因此，結果“不應被解釋為可直接應用於大型器官的冷凍保存”。
研究團隊透露，他們已有初步數據顯示，玻璃化冷凍方案在人類皮質組織上同樣具有可行性。這意味著從小鼠模型向人類醫學應用跨越，已經不再只是遙遠的假設。但挑戰依然嚴峻：壹是冷凍保護劑的毒性問題，劑量越大、暴露時間越長，細胞損傷風險越高；贰是厘米級以上厚實組織的內外同步均勻冷卻與復溫，至今仍是工程難題；叁是記憶能否在冷凍後完整保留，目前僅能驗證突觸機制存活，更高層次的記憶信息是否完好，仍是神經科學的深層謎題。
低溫技術的現實意義
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