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"叁體"照進現實,科學家首次喚醒冷凍的"大腦"
"叁體"照進現實,科學家首次喚醒冷凍的"大腦""叁體"照進現實,科學家首次喚醒冷凍的"大腦"
長期以來，如何在極低溫下完美封存大腦並重啟生命，壹直是科幻與現實之間最難跨越的鴻溝之壹。從20世紀30年代瑞士科學家Basile J. Luyet提出的“玻璃化”構想，到2000年代兔腎實驗中的“升溫瓶頸”，科學家們在冰晶與死亡的邊緣徘徊了近百年。近期，壹項關於成年小鼠海馬體復蘇的突破性研究發表於《美國國家科學院院刊》（PNAS），首次證明了深低溫暫停後的神經組織仍能找回學習與記憶的“火種”。這項突破性研究具有現實意義，當然它距離人們幻想的冷凍復活，還有非常遙遠的距離。
撰文 | 顧舒晨
“只送大腦。”
——托馬斯·維德
在科幻小說《叁體》中，“階梯計劃”可謂最為精彩的篇章之壹。身患絕症的雲天明在生命盡頭選擇捐獻出自己的大腦，經低溫冷凍後，他的大腦被送入深空以獲取叁體人的情報。最終大腦被叁體文明捕獲，並通過其高度發達的技術重建意識，將其克隆復活，反而最終保留了人類文明的火種。
類似為了穿越宇宙而將人類低溫休眠的橋段在科幻作品裡屢見不鮮，這樣的幻想並非完全沒有科學基礎。此前，研究人員已嘗試對人類和其他動物（主要是幼年脊椎動物）的腦組織進行低溫冷凍和解凍，證實神經組織能在細胞層面存活，且解凍後能在壹定程度上發揮功能。但壹個關鍵瓶頸始終存在：人們無法完全恢復大腦正常運轉所需的核心生理過程——神經元放電、細胞代謝以及大腦可塑性。
最近，壹項突破性研究讓人類離科幻場景又近了壹小步。今年3月發表在《美國國家科學院院刊》（PNAS）上的論文“Functional recovery of the adult murine hippocampus after cryopreservation by vitrification”中，德國埃爾朗根-紐倫堡大學的研究團隊研發出壹種玻璃化冷凍技術，搭配能保護活組織的解凍流程，成功保留了大腦的部分生理功能。該研究首次證明，成年小鼠大腦的海馬體組織經玻璃化冷凍後，能夠在復溫後恢復多種關鍵神經功能，包括學習和記憶的關鍵功能——長時程增強（Long-term potentiation，LTP）[1]。
冷凍技術發展小史
要理解這項研究的意義，我們先簡要回顧壹下冷凍技術走過的漫長道路。冷凍復蘇的概念源於自然界中壹些具有特殊能力的生物，它們可以在零下的環境溫度中長期存活。例如，木蛙（Rana sylvatica）可以隨著環境溫度的變化壹起凍結和解凍。早在1938年，瑞士科學家Basile J. Luyet首次復蘇了沒有冷凍劑保護的青蛙精子[2]。隨後，他在其著作《低溫下的生命與死亡》（Life and Death at Low Temperatures）中提出了壹個大膽設想：如果能讓水在低溫下不形成冰晶，而是以玻璃態固化，生命或許能在-196°C的液氮中暫停[3]。這壹"玻璃化冷凍"概念開啟了現代低溫生物學的大門。
1949年，英國科學家Christopher Polge等人在研究精子冷凍時，偶然發現利用甘油作為冷凍劑能顯著提高冷凍後精子的存活率，證明了冷凍保護劑的可行性[4]。然而，早期技術受限於樣本體積和熱傳導效率，僅能處理精子、紅細胞等微小樣本。對於心髒、腎髒等實體器官，冰晶對器官中的微血管依然會造成機械損傷。這個致命問題使器官移植的冷凍保存長期停留在夢想階段。
1984年，美國科學家Gregory Fahy提出“平衡玻璃化冷凍”方案：使用高濃度冷凍保護劑完全抑制冰核形成，使組織進入無冰晶的玻璃態[5]。2000年，Fahy團隊在約-3°C下用高濃度冷凍保護劑VS4灌注兔腎，10只受體兔移植後全部長期存活，證明了高濃度冷凍保護劑毒性的可耐受性[6]。他們首次證明完整實體器官可以在玻璃化狀態下保存並實現長期功能恢復，打破了“玻璃化僅適用於細胞和小型組織”的傳統認知邊界。此後他們進壹步實驗，將兔腎玻璃化冷凍至-130°C後成功移植，這是人類首次讓實體器官在“深度暫停”後重新啟動，論文於2009年發表[7]。
然而，這壹成功依賴於極短的冷凍時間和特定的灌注壓力，且腎功能存在嚴重受損。由於傳統升溫依賴對流換熱，速率僅約1-5°C/min，導致玻璃化冷凍器官在復蘇時因“脫玻璃化”（devitrification）形成致命冰晶，這壹"升溫速率瓶頸"又導致相關技術停滯近20年。
2015年，Gregory Fahy領導的21st Century Medicine團隊成功玻璃化冷凍保存豬和兔腦，無可見結構損傷，證明復雜神經組織也能完整保存[8]。真正的革命來自納米技術：2017年起，明尼蘇達大學John Bischof團隊將磁性納米粒子灌注至器官，通過交變磁場實現均勻超快速升溫，器官升溫速率提升至 100°C/min 以上[9]。2023年，他們成功將玻璃化冷凍的大鼠腎髒保存100天，然後進行納米升溫後移植，受體存活30天且腎功能完全恢復，其功能遠超2009年的水平[10]。2024年，該技術已擴展至接近人體器官的尺度，豬肝髒在40%乙贰醇方案下玻璃化冷凍後，通過120 kW射頻線圈實現88°C/min升溫，細胞存活率超80%[11]。這標志著“按需解凍”的器官銀行逐漸從科幻走向現實。
大腦的“暫停”挑戰
雖然腎髒的玻璃化冷凍在2000年就已實現，但大腦冷凍長期被視為“不可能任務”。與其他器官不同，大腦中含有大量神經元，它們對滲透壓和化學毒性極度敏感，高濃度冷凍保護劑會導致突觸連接斷裂，長期以來科學家對於大腦的冷凍依然束手無策。更棘手的是冰晶形成造成的損傷。如果把大腦看作壹塊豆腐，用傳統的冷凍方式將豆腐放進冰櫃後，豆腐中的水分會結冰，其本身結構被破壞，變成“千瘡百孔”的凍豆腐。因此，想要解決這壹問題首先需要解決的就是避免冰晶造成的組織損傷。雖然在2015年，21st Century Medicine團隊用醛類固定聯合玻璃化冷凍技術保存豬和兔腦，這壹成果還被MIT Technology Review評為年度拾大突破，但它僅解決了“結構保存”問題，並未真正解決大腦冷凍的“功能復蘇”難點。
而在今年這篇PNAS研究中，德國團隊則是解答了成為玻璃狀的大腦在解凍後，大腦功能是否能重新啟動這壹關鍵性問題。
研究團隊首先在350微米厚的小鼠腦切片上進行了測試，這些腦切片均包含了大腦中負責記憶和空間導航的核心樞紐——海馬體（hippocampus）。研究人員先將小鼠腦切片存放在含有冷凍保存化學物質的溶液進行預處理，然後用液氮快速冷卻至-196℃。切片在-150℃深低溫冰箱中以玻璃態保存 10 分鍾至 7 天不等。隨後，研究團隊將腦切片在溫熱溶液中解凍，並分析了組織是否保留了相關的功能活性。實驗證明，海馬體的關鍵特征得以保留，包括結構完整性、代謝響應性、神經元興奮性，以及突觸傳遞和可塑性。更重要的是，研究者發現海馬神經通路仍然能夠產生突觸強化，即“長時程增強”（LTP），這表明學習和記憶的細胞機制仍保持運作。雖然實驗中有部分神經元的興奮性有小幅度的下降，但結果展示出整體神經網絡功能獲得了重建，抑制性神經元的活動未受到損傷，這也表明冰凍後再復蘇的神經網絡是可以達到基本平衡的。
團隊的研究並未止步於此，他們進壹步對完整的腦組織進行了玻璃化冷凍保存實驗。通過主動脈灌注，研究人員將冷凍保護劑注入小鼠大腦中，為防止由於血腦屏障引發的脫水損傷，他們采用了“交替平衡”策略（interleaved equilibration）。該策略是作者針對全腦原位玻璃化冷凍開發的壹種創新灌注方案，通過交替灌注全濃度玻璃化溶液和載體溶液達到中等程度脫水狀態，這樣既能維持大腦凸面形態，又能在後續冷凍保護劑洗脫階段避免致命性腦水腫。經探索和優化，部分大腦在復溫和保護劑清除後仍能維持結構完整。保存 1 至 8 天後的海馬體腦片仍能夠顯示正常的線粒體呼吸功能，顆粒細胞也保持了興奮性和突觸可塑性。
但論文作者謹慎指出：腦切片在復溫後10-15小時會發生自然降解，目前采用的傳導冷卻和復溫方法已接近組織尺寸極限。若要應用於更大系統，需采用體積冷卻和復溫方法克服傳熱限制。因此，結果“不應被解釋為可直接應用於大型器官的冷凍保存”。
研究團隊透露，他們已有初步數據顯示，玻璃化冷凍方案在人類皮質組織上同樣具有可行性。這意味著從小鼠模型向人類醫學應用跨越，已經不再只是遙遠的假設。但挑戰依然嚴峻：壹是冷凍保護劑的毒性問題，劑量越大、暴露時間越長，細胞損傷風險越高；贰是厘米級以上厚實組織的內外同步均勻冷卻與復溫，至今仍是工程難題；叁是記憶能否在冷凍後完整保留，目前僅能驗證突觸機制存活，更高層次的記憶信息是否完好，仍是神經科學的深層謎題。
低溫技術的現實意義
目前，這項研究仍處於早期階段，未來要進入更深入的探索階段，需要建立更長期和更完整的體系，以進壹步解決研究的局限性。但該技術依然具有多維度的意義，它首次證實成年哺乳動物的大腦組織可以在深低溫玻璃態下保存，並在復蘇後恢復核心功能，這本身就大幅提升了人類對大腦低溫耐受極限的認知。對基礎神經科學而言，過去研究人員需要使用新鮮的大腦切片，通常實驗做完後就扔掉，並且不同時間、不同團隊的實驗結果難以直接進行比較。現在，若新方法得以應用，可保存同壹批腦組織，並在需要時進行重新“復活”。這不僅有利於大幅度提升實驗的可靠性和再現性，同時也能減少實驗動物的使用。
更長遠地來看，該研究還為藥物研發、更復雜器官的保存以及神經疾病研究提供了壹種新的路徑。最直接的應用場景是器官保存。目前全球每年有數以萬計的患者因等不到匹配器官而死亡，核心瓶頸之壹就是捐獻器官的保存窗口極短，心髒通常只有4到6小時，腎髒也不超過36小時，稍有延誤就面臨功能損傷。如果玻璃化冷凍技術能成功應用於完整器官，將從根本上打破時間與距離的限制，使器官在全球范圍內調配成為可能。此外，在某些復雜手術中，需要短暫阻斷腦部供血，這段時間內大腦極易因缺血缺氧受到不可逆損傷。玻璃化冷凍保護技術若能在臨床中實現，將為外科醫生贏得寶貴的操作窗口，同時把大腦損傷風險壓到最低。
參考文獻
[1] German A, Akda? EY, Flügel-Koch C, et al. Functional recovery of the adult murine hippocampus after cryopreservation by vitrification. Proc Natl Acad Sci U S A. 2026 Mar 10;123(10):e2516848123.
[2] Luyet, B.J. and Hodapp, E.L.Revival of Frog’s Spermatozoa Vitrified in Liquid Air. Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, 1938;39:433-434.
[3] Luyet, B.J. Life and Death at Low Temperatures. Normandy, Missouri: Biodynamica; 1940.
[4] PolgeC, Smith AU, Parkes AS. Revival of spermatozoa after vitrification and dehydration at low temperatures. Nature. 1949 Oct 15;164(4172):666.
[5] Fahy GM, MacFarlane DR, Angell CA, Meryman HT. Vitrification as an approach to cryopreservation. Cryobiology. 1984;21(4):407-426.
[6] Kheirabadi BS, Fahy GM. Permanent life support by kidneys perfused with a vitrifiable (7.5 molar) cryoprotectant solution. Transplantation. 2000 Jul 15;70(1):51-7.
[7] Fahy GM, Wowk B, Pagotan R, Chang A, Phan J, Thomson B, Phan L. Physical and biological aspects of renal vitrification. Organogenesis. 2009 Jul;5(3):167-75.
[8] McIntyre RL, Fahy GM. Aldehyde-stabilized cryopreservation. Cryobiology. 2015 Dec;71(3):448-58.
[9] Manuchehrabadi N, Gao Z, Zhang J, et al. Improved tissue cryopreservation using inductive heating of magnetic nanoparticles. Sci Transl Med. 2017 Mar 1;9(379):eaah4586.
[10] Han Z, Rao JS, Gangwar L, et al.Vitrification and nanowarming enable long-term organ cryopreservation and life-sustaining kidney transplantation in a rat model. Nat Commun. 2023 Jun 9;14(1):3407.
[11] Ramesh S, Rao JS, Namsrai BE, et al. Vitrification and rapid rewarming of precision-cut liver slices for pharmacological and biomedical research. Bioeng Transl Med. 2025 Jul 17;11(1):e70045.
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