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制藥業忍了壹百多年的"炸彈"被中國實驗室拆掉了?
制藥業忍了壹百多年的"炸彈"被中國實驗室拆掉了?制藥業忍了壹百多年的"炸彈"被中國實驗室拆掉了?
實習生亂加試劑，發現的反應要得諾貝爾獎了？
事情是這樣的，前段時間，國科大杭高院張夏衡團隊在《 nature 》上發表了壹篇論文。在這篇論文裡，提到了壹種新的制藥合成方法，繞開了傳統制藥過程中容易發生爆炸的重氮化合成路徑，還能大幅降低制藥成本。
本來差評君刷到的時候，還沒太當壹回事兒，但不久之後，我發現網上的討論把這事兒是越傳越邪乎了。
有人說這個反應直接改寫了百年教科書，之前壹百多年裡全世界的有機化學毛衣都穿反了；還有人說這種新方法可以在現在的基礎上把藥的價格打下來壹半，拿個諾獎都是輕輕松松。
甚至有傳言這個成果是實習生違規操作，把硝酸硫酸壹通亂加，本來應該直接爆炸的，結果意外得到了成功的結果，簡直是原汁原味的 “ 炸藥獎精神 ”，諾貝爾本人來了都得敬酒。
那麼，這篇論文真的是諾獎級的成果嗎？發現它的過程又真的是像大家說的壹樣大力出奇跡嗎？
我們來聊壹聊，傳說中的 “ 諾獎級 ” 反應，到底是個啥？
這篇論文的主要成果，是發現了壹種繞開重氮化反應，轉化芳香胺的新流程。所謂芳香胺，指的是氨基和芳香環直接相連的化合物。其中，最經典的芳香胺是壹個苯環和壹個氨基組成的苯胺，它結構簡單，也便宜易得。
因此，也是制藥工業中最常用的原料。
當然，單靠苯環自己肯定不能當藥使，只有 “ 組裝上 ” 各種各樣的官能團，也就是插在 “ 環 ” 上的這些 “ 樹枝 ”，才能成為某種藥物。所以，在開發或者合成藥物的過程中，我們經常需要把苯胺的氨基換成其他的基團。
但要把氨基取下來，可沒那麼容易。
氨基和苯環之間的 C - N 鍵很緊，非常難拆。其中很重要的壹個原因是氨基屬於經典的 “ 推電子基團 ”，顧名思義，就是會把電子雲往苯環的方向推。
與之對應的，苯環也有個力在把氨基往回拽。就像拼樂高的時候使勁把積木往下壓，壓的越緊，拆開就越難。
在傳統工藝流程裡，解決這個問題的，是壹種壹百多年前發明的 “ 古法 ” ：先重氮化，再還原。這種方法的第壹步，是往芳香胺裡加鹽酸和亞硝酸鈉，生成壹種叫做重氮鹽的中間體。
重氮鹽的性質非常特殊。
它的氮元素連著苯環，又處在壹個非常不穩定的狀態，隨時可能 “ 斷線 ” 放出氮氣。壹旦往重氮鹽裡加入金屬鹵化物，比如氯化銅，就能把氮原子壹把薅下來，替換上我們想要的元素。
換句話說，重氮化反應就像是壹個萬能中轉站。
把苯胺放進去，就幾乎可以變成任何想要的東西 —— 溴、氯、氰、羥基，甚至是氫本身，都能裝上去。
不過，眾所周知，強大的魔法往往伴隨著風險。重氮化的合成路徑雖然簡單經典，但在工業生產中卻是壹個非常 “ 嬌貴 ” 的反應。
其中最讓人忌憚的，是重氮鹽的 “ 暴脾氣 ”。
在幹燥狀態下，重氮鹽的化學性質極不穩定，哪怕是輕微的震動、摩擦，都可能引起爆炸。
可能有差友會問，那我把它配成溶液不就行了嗎？
很遺憾，溶液狀態的重氮鹽，也壹樣難伺候。除了易燃易爆之外，重氮鹽還有另壹個讓人頭疼的性質：在室溫下會自行分解。因此，為了保證重氮鹽在反應中不變質，反應的溫度必須保持足夠低。
但與此同時，重氮鹽的熔點又普遍很低，壹旦溫度低過熔點，溶液裡的重氮鹽就會析出，變成易爆的固體黏在容器內壁上。(溫度太低又會導致重氮鹽的溶解度下降，溶液壹旦過飽和，溶液裡的重氮鹽就會析出，變成易爆的固體黏在容器內壁上)
總結壹下就是，溫度太低變炸藥，溫度太高成廢料，簡直是壹根筋兩頭堵。
為了應對這些麻煩，在工業生產中，必須用壹套非常復雜的裝置，精確控制溫度和給料速度，如果哪壹步出了差錯，就可能發生沖料事故，也就是俗稱的 “ 撲鍋 ”，嚴重的甚至會引發爆炸。
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好新聞沒人評論怎麼行，我來說幾句
事情是這樣的，前段時間，國科大杭高院張夏衡團隊在《 nature 》上發表了壹篇論文。在這篇論文裡，提到了壹種新的制藥合成方法，繞開了傳統制藥過程中容易發生爆炸的重氮化合成路徑，還能大幅降低制藥成本。
本來差評君刷到的時候，還沒太當壹回事兒，但不久之後，我發現網上的討論把這事兒是越傳越邪乎了。
有人說這個反應直接改寫了百年教科書，之前壹百多年裡全世界的有機化學毛衣都穿反了；還有人說這種新方法可以在現在的基礎上把藥的價格打下來壹半，拿個諾獎都是輕輕松松。
甚至有傳言這個成果是實習生違規操作，把硝酸硫酸壹通亂加，本來應該直接爆炸的，結果意外得到了成功的結果，簡直是原汁原味的 “ 炸藥獎精神 ”，諾貝爾本人來了都得敬酒。
那麼，這篇論文真的是諾獎級的成果嗎？發現它的過程又真的是像大家說的壹樣大力出奇跡嗎？
我們來聊壹聊，傳說中的 “ 諾獎級 ” 反應，到底是個啥？
這篇論文的主要成果，是發現了壹種繞開重氮化反應，轉化芳香胺的新流程。所謂芳香胺，指的是氨基和芳香環直接相連的化合物。其中，最經典的芳香胺是壹個苯環和壹個氨基組成的苯胺，它結構簡單，也便宜易得。
因此，也是制藥工業中最常用的原料。
當然，單靠苯環自己肯定不能當藥使，只有 “ 組裝上 ” 各種各樣的官能團，也就是插在 “ 環 ” 上的這些 “ 樹枝 ”，才能成為某種藥物。所以，在開發或者合成藥物的過程中，我們經常需要把苯胺的氨基換成其他的基團。
但要把氨基取下來，可沒那麼容易。
氨基和苯環之間的 C - N 鍵很緊，非常難拆。其中很重要的壹個原因是氨基屬於經典的 “ 推電子基團 ”，顧名思義，就是會把電子雲往苯環的方向推。
與之對應的，苯環也有個力在把氨基往回拽。就像拼樂高的時候使勁把積木往下壓，壓的越緊，拆開就越難。
在傳統工藝流程裡，解決這個問題的，是壹種壹百多年前發明的 “ 古法 ” ：先重氮化，再還原。這種方法的第壹步，是往芳香胺裡加鹽酸和亞硝酸鈉，生成壹種叫做重氮鹽的中間體。
重氮鹽的性質非常特殊。
它的氮元素連著苯環，又處在壹個非常不穩定的狀態，隨時可能 “ 斷線 ” 放出氮氣。壹旦往重氮鹽裡加入金屬鹵化物，比如氯化銅，就能把氮原子壹把薅下來，替換上我們想要的元素。
換句話說，重氮化反應就像是壹個萬能中轉站。
把苯胺放進去，就幾乎可以變成任何想要的東西 —— 溴、氯、氰、羥基，甚至是氫本身，都能裝上去。
不過，眾所周知，強大的魔法往往伴隨著風險。重氮化的合成路徑雖然簡單經典，但在工業生產中卻是壹個非常 “ 嬌貴 ” 的反應。
其中最讓人忌憚的，是重氮鹽的 “ 暴脾氣 ”。
在幹燥狀態下，重氮鹽的化學性質極不穩定，哪怕是輕微的震動、摩擦，都可能引起爆炸。
可能有差友會問，那我把它配成溶液不就行了嗎？
很遺憾，溶液狀態的重氮鹽，也壹樣難伺候。除了易燃易爆之外，重氮鹽還有另壹個讓人頭疼的性質：在室溫下會自行分解。因此，為了保證重氮鹽在反應中不變質，反應的溫度必須保持足夠低。
但與此同時，重氮鹽的熔點又普遍很低，壹旦溫度低過熔點，溶液裡的重氮鹽就會析出，變成易爆的固體黏在容器內壁上。(溫度太低又會導致重氮鹽的溶解度下降，溶液壹旦過飽和，溶液裡的重氮鹽就會析出，變成易爆的固體黏在容器內壁上)
總結壹下就是，溫度太低變炸藥，溫度太高成廢料，簡直是壹根筋兩頭堵。
為了應對這些麻煩，在工業生產中，必須用壹套非常復雜的裝置，精確控制溫度和給料速度，如果哪壹步出了差錯，就可能發生沖料事故，也就是俗稱的 “ 撲鍋 ”，嚴重的甚至會引發爆炸。
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