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制藥業忍了壹百多年的"炸彈"被中國實驗室拆掉了?
制藥業忍了壹百多年的"炸彈"被中國實驗室拆掉了?制藥業忍了壹百多年的"炸彈"被中國實驗室拆掉了?
實習生亂加試劑，發現的反應要得諾貝爾獎了？
事情是這樣的，前段時間，國科大杭高院張夏衡團隊在《 nature 》上發表了壹篇論文。在這篇論文裡，提到了壹種新的制藥合成方法，繞開了傳統制藥過程中容易發生爆炸的重氮化合成路徑，還能大幅降低制藥成本。
本來差評君刷到的時候，還沒太當壹回事兒，但不久之後，我發現網上的討論把這事兒是越傳越邪乎了。
有人說這個反應直接改寫了百年教科書，之前壹百多年裡全世界的有機化學毛衣都穿反了；還有人說這種新方法可以在現在的基礎上把藥的價格打下來壹半，拿個諾獎都是輕輕松松。
甚至有傳言這個成果是實習生違規操作，把硝酸硫酸壹通亂加，本來應該直接爆炸的，結果意外得到了成功的結果，簡直是原汁原味的 “ 炸藥獎精神 ”，諾貝爾本人來了都得敬酒。
那麼，這篇論文真的是諾獎級的成果嗎？發現它的過程又真的是像大家說的壹樣大力出奇跡嗎？
我們來聊壹聊，傳說中的 “ 諾獎級 ” 反應，到底是個啥？
這篇論文的主要成果，是發現了壹種繞開重氮化反應，轉化芳香胺的新流程。所謂芳香胺，指的是氨基和芳香環直接相連的化合物。其中，最經典的芳香胺是壹個苯環和壹個氨基組成的苯胺，它結構簡單，也便宜易得。
因此，也是制藥工業中最常用的原料。
當然，單靠苯環自己肯定不能當藥使，只有 “ 組裝上 ” 各種各樣的官能團，也就是插在 “ 環 ” 上的這些 “ 樹枝 ”，才能成為某種藥物。所以，在開發或者合成藥物的過程中，我們經常需要把苯胺的氨基換成其他的基團。
但要把氨基取下來，可沒那麼容易。
氨基和苯環之間的 C - N 鍵很緊，非常難拆。其中很重要的壹個原因是氨基屬於經典的 “ 推電子基團 ”，顧名思義，就是會把電子雲往苯環的方向推。
與之對應的，苯環也有個力在把氨基往回拽。就像拼樂高的時候使勁把積木往下壓，壓的越緊，拆開就越難。
在傳統工藝流程裡，解決這個問題的，是壹種壹百多年前發明的 “ 古法 ” ：先重氮化，再還原。這種方法的第壹步，是往芳香胺裡加鹽酸和亞硝酸鈉，生成壹種叫做重氮鹽的中間體。
重氮鹽的性質非常特殊。
它的氮元素連著苯環，又處在壹個非常不穩定的狀態，隨時可能 “ 斷線 ” 放出氮氣。壹旦往重氮鹽裡加入金屬鹵化物，比如氯化銅，就能把氮原子壹把薅下來，替換上我們想要的元素。
換句話說，重氮化反應就像是壹個萬能中轉站。
把苯胺放進去，就幾乎可以變成任何想要的東西 —— 溴、氯、氰、羥基，甚至是氫本身，都能裝上去。
不過，眾所周知，強大的魔法往往伴隨著風險。重氮化的合成路徑雖然簡單經典，但在工業生產中卻是壹個非常 “ 嬌貴 ” 的反應。
其中最讓人忌憚的，是重氮鹽的 “ 暴脾氣 ”。
在幹燥狀態下，重氮鹽的化學性質極不穩定，哪怕是輕微的震動、摩擦，都可能引起爆炸。
可能有差友會問，那我把它配成溶液不就行了嗎？
很遺憾，溶液狀態的重氮鹽，也壹樣難伺候。除了易燃易爆之外，重氮鹽還有另壹個讓人頭疼的性質：在室溫下會自行分解。因此，為了保證重氮鹽在反應中不變質，反應的溫度必須保持足夠低。
但與此同時，重氮鹽的熔點又普遍很低，壹旦溫度低過熔點，溶液裡的重氮鹽就會析出，變成易爆的固體黏在容器內壁上。(溫度太低又會導致重氮鹽的溶解度下降，溶液壹旦過飽和，溶液裡的重氮鹽就會析出，變成易爆的固體黏在容器內壁上)
總結壹下就是，溫度太低變炸藥，溫度太高成廢料，簡直是壹根筋兩頭堵。
為了應對這些麻煩，在工業生產中，必須用壹套非常復雜的裝置，精確控制溫度和給料速度，如果哪壹步出了差錯，就可能發生沖料事故，也就是俗稱的 “ 撲鍋 ”，嚴重的甚至會引發爆炸。
這種聽起來都危險的生產環節，顯然也對應著非常強力的監管。在我國應急管理部編制的危險化學品分類信息表裡，隨處可見重氮鹽的身影。各級應急管理單位對企業的例行安全生產巡查中，重氮化也幾乎是必查的重點對象。
對工廠來說，每多壹條重氮化工序，就多壹份安全風險和成本壓力。在大規模的工業生產裡，可以說是既貴又麻煩，還繞不開的壹個步驟。所以，自從壹百多年前重氮化的合成路徑被發現以來，科學家們就壹直琢磨著怎麼改造這個反應。
而張夏衡老師團隊這篇論文最重要的成果，就是找到了壹個比重氮鹽更安全，更好用的 “ 萬能中轉站 ”。
按照論文裡的說法，他們最開始的想法，其實是給芳香胺上的氨基裝上兩個強吸電子基團，削弱芳香胺中的 C - N 鍵。可能聽起來有點雲裡霧裡，但解釋起來其實並不復雜。我們前面提到過，氨基很難取下來，是因為氮原子在被苯環往回拽。
而張老師團隊的思路就是在氮的另壹邊裝上兩個這樣的基團，像拔河壹樣往反方向拽。兩個對壹個，優勢在我。
這樣拉力壹抵消，再加入別的反應物，也許就能直接把氨基拽下來了。實驗團隊最先嘗試的是酰基和磺酰基。但在試了好幾種基團後，實驗都無壹例外的失敗了。於是開始把注意力轉移到了硝基上。
而這思路壹轉，神奇的事情就發生了。
確切地說，這壹次的實驗還是失敗了，但從結果上來講，他們找到了壹種甚至比設想更好的辦法。按照實驗團隊最初的設想，加入硝酸後，本來應該替換掉胺基上的壹個氫原子變成硝基。
然後再進行下壹步反應，取代掉另壹個氫原子。最後，被削弱的胺基整個被氯原子替換，變成芳香鹵化物。
但在實驗第壹步加入硝酸後，團隊成員發現，在預想的結果之外，還得到了壹種叫做 N - 硝基胺的副產物。更神奇的是，在按照原定的實驗步驟在第贰步加入磺酰氯後，經過壹系列反應，最終還是得到了芳香鹵化物。
雖然過程跟想象中完全不壹樣，但結果居然是對的。
並且，相比於 “ 暴脾氣 ” 的重氮鹽，這種新的中間體要穩定的多。雖然合成的最終步驟會釋放笑氣，處理起來也是個麻煩，但總歸是比動不動就要爆炸要省心多了。
後續實驗中，張老師的團隊又發現，除了鹵族元素，這種思路還能用來構建許多不同的結構。是壹個跟重氮鹽壹樣的 “ 萬能插頭 ”。
那麼，這真的跟網上瘋傳的壹樣，是學生初生牛犢不怕炸，搞出來的 “ 烏龍進球 ”嗎？
不得不承認的是，這次的發現，確實有壹定的運氣成分。比如硝化苯胺這壹步，硝酸本身是強氧化劑，如果直接把硝酸加到苯胺裡，不僅硝基上不去，還容易把氨基毀掉。所以在硝化之前，要加入保護基團，把氨基（–NH?）變成酰胺（–NHCOCH?）。
在這篇論文的補充材料裡，確實也有保護基團的描述。
當然，從結果來看，這壹步顯然是不知道在哪出了差錯。
氨基沒能被完全保護，被氧化成了硝基胺。
在這壹點上，研究人員們其實倒也沒怎麼避諱。在論文裡就原原本本的說明了他們因為意外才得到了關鍵中間體硝基胺。但值得注意的是，實驗中意外得到的硝基胺其實僅僅只占生成物的百分之幾，能夠被檢測出來並做這麼細致的分析。這種 “ 運氣 ”，其實很難用 “ 爽文 ” 的邏輯壹筆帶過。
而且，實驗流程中根本沒有加過硫酸，硝酸的濃度也遠遠達不到 “ 爆炸 ” 的標准。所謂 “ 因為做了老師都不敢做的危險操作，反而發現了諾獎成級成果 ” 的爽文邏輯，更是從根上就是無稽之談。
那麼，用這種新的合成路徑，真的能像傳言壹樣，讓藥的價格降壹半嗎？
emmmmm，從原理上來說，新合成路徑的中間產物硝基胺比重氮鹽確實要穩定太多了，雖然生成物從氮氣變成了笑氣，有額外的副產物需要處理。但只要產率能達到差不多的水平，確實能把制藥成本再砍很大壹截。
當然，對於藥的價格來說，制藥的成本其實只是很小的壹個組成部分，成本的大頭，還是在營銷和專利上。
要說把用到重氮化的藥，藥價砍壹半，在未來的某壹天變成 “ 白菜價 ”，恐怕還很難做到。不過，這種工藝確實顯而易見的能在效率不變的前提下，把制藥變得更安全了。在以往，對化工和制藥企業來說，重氮化始終是壹把懸在頭頂的達摩克裡斯之劍。
1998 年 10 月 7 號，壹家德國化工廠裡，2 kg 重氮鹽結晶掉到地上當場爆炸，造成了壹人死亡，六人受傷。
2007 年 11 月 27 日，江蘇壹家化工公司的重氮化工序也由於操作不當，沒有把蒸汽閥門關好引發爆炸，當場造成 8 人死亡，5 人受傷。
如果能換成中間產物更溫和的硝化路線，就能很大概率避免這種事故發生。另壹方面，重氮化反應引起的污染問題，也是困擾藥廠的心頭之患。
實際上，這篇論文的起點，正好就是壹家企業在項目中需要用重氮化生產，但重金屬銅污染處理成本大大超過了原料成本。而把重氮化換成硝化，不用為了防止它爆炸搞那麼復雜的生產流程，不用設計那麼繁瑣的安全冗余，也不用再處理催化劑產生的重金屬廢水了。
而且，除了論文之外，張老師的研究團隊也已經為規模化的工業生產做了准備。在2023 年底前後就申請了多項專利。並跟企業合作，把實驗室燒杯裡的 “ 克級 ” 成果，擴展到了 “ 公斤級 ” 生產，並且取得了相當高的產率。
雖然這也只能算得上剛走出實驗室，後面還要經歷進入工廠試產的 “ 小試 ”、“ 大試 ”，才有可能進入實際應用。還有環保、產率、裝置、流程等等難關等著壹步步去闖。
但在差評君看來，不管是對產業，還是對有機化學這個學科，這都確實是壹項非常有含金量的成果。
說不定在未來的某壹天，我們還真有機會在新版的教科書上看到它。
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這條新聞還沒有人評論喔，等著您的高見呢
事情是這樣的，前段時間，國科大杭高院張夏衡團隊在《 nature 》上發表了壹篇論文。在這篇論文裡，提到了壹種新的制藥合成方法，繞開了傳統制藥過程中容易發生爆炸的重氮化合成路徑，還能大幅降低制藥成本。
本來差評君刷到的時候，還沒太當壹回事兒，但不久之後，我發現網上的討論把這事兒是越傳越邪乎了。
有人說這個反應直接改寫了百年教科書，之前壹百多年裡全世界的有機化學毛衣都穿反了；還有人說這種新方法可以在現在的基礎上把藥的價格打下來壹半，拿個諾獎都是輕輕松松。
甚至有傳言這個成果是實習生違規操作，把硝酸硫酸壹通亂加，本來應該直接爆炸的，結果意外得到了成功的結果，簡直是原汁原味的 “ 炸藥獎精神 ”，諾貝爾本人來了都得敬酒。
那麼，這篇論文真的是諾獎級的成果嗎？發現它的過程又真的是像大家說的壹樣大力出奇跡嗎？
我們來聊壹聊，傳說中的 “ 諾獎級 ” 反應，到底是個啥？
這篇論文的主要成果，是發現了壹種繞開重氮化反應，轉化芳香胺的新流程。所謂芳香胺，指的是氨基和芳香環直接相連的化合物。其中，最經典的芳香胺是壹個苯環和壹個氨基組成的苯胺，它結構簡單，也便宜易得。
因此，也是制藥工業中最常用的原料。
當然，單靠苯環自己肯定不能當藥使，只有 “ 組裝上 ” 各種各樣的官能團，也就是插在 “ 環 ” 上的這些 “ 樹枝 ”，才能成為某種藥物。所以，在開發或者合成藥物的過程中，我們經常需要把苯胺的氨基換成其他的基團。
但要把氨基取下來，可沒那麼容易。
氨基和苯環之間的 C - N 鍵很緊，非常難拆。其中很重要的壹個原因是氨基屬於經典的 “ 推電子基團 ”，顧名思義，就是會把電子雲往苯環的方向推。
與之對應的，苯環也有個力在把氨基往回拽。就像拼樂高的時候使勁把積木往下壓，壓的越緊，拆開就越難。
在傳統工藝流程裡，解決這個問題的，是壹種壹百多年前發明的 “ 古法 ” ：先重氮化，再還原。這種方法的第壹步，是往芳香胺裡加鹽酸和亞硝酸鈉，生成壹種叫做重氮鹽的中間體。
重氮鹽的性質非常特殊。
它的氮元素連著苯環，又處在壹個非常不穩定的狀態，隨時可能 “ 斷線 ” 放出氮氣。壹旦往重氮鹽裡加入金屬鹵化物，比如氯化銅，就能把氮原子壹把薅下來，替換上我們想要的元素。
換句話說，重氮化反應就像是壹個萬能中轉站。
把苯胺放進去，就幾乎可以變成任何想要的東西 —— 溴、氯、氰、羥基，甚至是氫本身，都能裝上去。
不過，眾所周知，強大的魔法往往伴隨著風險。重氮化的合成路徑雖然簡單經典，但在工業生產中卻是壹個非常 “ 嬌貴 ” 的反應。
其中最讓人忌憚的，是重氮鹽的 “ 暴脾氣 ”。
在幹燥狀態下，重氮鹽的化學性質極不穩定，哪怕是輕微的震動、摩擦，都可能引起爆炸。
可能有差友會問，那我把它配成溶液不就行了嗎？
很遺憾，溶液狀態的重氮鹽，也壹樣難伺候。除了易燃易爆之外，重氮鹽還有另壹個讓人頭疼的性質：在室溫下會自行分解。因此，為了保證重氮鹽在反應中不變質，反應的溫度必須保持足夠低。
但與此同時，重氮鹽的熔點又普遍很低，壹旦溫度低過熔點，溶液裡的重氮鹽就會析出，變成易爆的固體黏在容器內壁上。(溫度太低又會導致重氮鹽的溶解度下降，溶液壹旦過飽和，溶液裡的重氮鹽就會析出，變成易爆的固體黏在容器內壁上)
總結壹下就是，溫度太低變炸藥，溫度太高成廢料，簡直是壹根筋兩頭堵。
為了應對這些麻煩，在工業生產中，必須用壹套非常復雜的裝置，精確控制溫度和給料速度，如果哪壹步出了差錯，就可能發生沖料事故，也就是俗稱的 “ 撲鍋 ”，嚴重的甚至會引發爆炸。
這種聽起來都危險的生產環節，顯然也對應著非常強力的監管。在我國應急管理部編制的危險化學品分類信息表裡，隨處可見重氮鹽的身影。各級應急管理單位對企業的例行安全生產巡查中，重氮化也幾乎是必查的重點對象。
對工廠來說，每多壹條重氮化工序，就多壹份安全風險和成本壓力。在大規模的工業生產裡，可以說是既貴又麻煩，還繞不開的壹個步驟。所以，自從壹百多年前重氮化的合成路徑被發現以來，科學家們就壹直琢磨著怎麼改造這個反應。
而張夏衡老師團隊這篇論文最重要的成果，就是找到了壹個比重氮鹽更安全，更好用的 “ 萬能中轉站 ”。
按照論文裡的說法，他們最開始的想法，其實是給芳香胺上的氨基裝上兩個強吸電子基團，削弱芳香胺中的 C - N 鍵。可能聽起來有點雲裡霧裡，但解釋起來其實並不復雜。我們前面提到過，氨基很難取下來，是因為氮原子在被苯環往回拽。
而張老師團隊的思路就是在氮的另壹邊裝上兩個這樣的基團，像拔河壹樣往反方向拽。兩個對壹個，優勢在我。
這樣拉力壹抵消，再加入別的反應物，也許就能直接把氨基拽下來了。實驗團隊最先嘗試的是酰基和磺酰基。但在試了好幾種基團後，實驗都無壹例外的失敗了。於是開始把注意力轉移到了硝基上。
而這思路壹轉，神奇的事情就發生了。
確切地說，這壹次的實驗還是失敗了，但從結果上來講，他們找到了壹種甚至比設想更好的辦法。按照實驗團隊最初的設想，加入硝酸後，本來應該替換掉胺基上的壹個氫原子變成硝基。
然後再進行下壹步反應，取代掉另壹個氫原子。最後，被削弱的胺基整個被氯原子替換，變成芳香鹵化物。
但在實驗第壹步加入硝酸後，團隊成員發現，在預想的結果之外，還得到了壹種叫做 N - 硝基胺的副產物。更神奇的是，在按照原定的實驗步驟在第贰步加入磺酰氯後，經過壹系列反應，最終還是得到了芳香鹵化物。
雖然過程跟想象中完全不壹樣，但結果居然是對的。
並且，相比於 “ 暴脾氣 ” 的重氮鹽，這種新的中間體要穩定的多。雖然合成的最終步驟會釋放笑氣，處理起來也是個麻煩，但總歸是比動不動就要爆炸要省心多了。
後續實驗中，張老師的團隊又發現，除了鹵族元素，這種思路還能用來構建許多不同的結構。是壹個跟重氮鹽壹樣的 “ 萬能插頭 ”。
那麼，這真的跟網上瘋傳的壹樣，是學生初生牛犢不怕炸，搞出來的 “ 烏龍進球 ”嗎？
不得不承認的是，這次的發現，確實有壹定的運氣成分。比如硝化苯胺這壹步，硝酸本身是強氧化劑，如果直接把硝酸加到苯胺裡，不僅硝基上不去，還容易把氨基毀掉。所以在硝化之前，要加入保護基團，把氨基（–NH?）變成酰胺（–NHCOCH?）。
在這篇論文的補充材料裡，確實也有保護基團的描述。
當然，從結果來看，這壹步顯然是不知道在哪出了差錯。
氨基沒能被完全保護，被氧化成了硝基胺。
在這壹點上，研究人員們其實倒也沒怎麼避諱。在論文裡就原原本本的說明了他們因為意外才得到了關鍵中間體硝基胺。但值得注意的是，實驗中意外得到的硝基胺其實僅僅只占生成物的百分之幾，能夠被檢測出來並做這麼細致的分析。這種 “ 運氣 ”，其實很難用 “ 爽文 ” 的邏輯壹筆帶過。
而且，實驗流程中根本沒有加過硫酸，硝酸的濃度也遠遠達不到 “ 爆炸 ” 的標准。所謂 “ 因為做了老師都不敢做的危險操作，反而發現了諾獎成級成果 ” 的爽文邏輯，更是從根上就是無稽之談。
那麼，用這種新的合成路徑，真的能像傳言壹樣，讓藥的價格降壹半嗎？
emmmmm，從原理上來說，新合成路徑的中間產物硝基胺比重氮鹽確實要穩定太多了，雖然生成物從氮氣變成了笑氣，有額外的副產物需要處理。但只要產率能達到差不多的水平，確實能把制藥成本再砍很大壹截。
當然，對於藥的價格來說，制藥的成本其實只是很小的壹個組成部分，成本的大頭，還是在營銷和專利上。
要說把用到重氮化的藥，藥價砍壹半，在未來的某壹天變成 “ 白菜價 ”，恐怕還很難做到。不過，這種工藝確實顯而易見的能在效率不變的前提下，把制藥變得更安全了。在以往，對化工和制藥企業來說，重氮化始終是壹把懸在頭頂的達摩克裡斯之劍。
1998 年 10 月 7 號，壹家德國化工廠裡，2 kg 重氮鹽結晶掉到地上當場爆炸，造成了壹人死亡，六人受傷。
2007 年 11 月 27 日，江蘇壹家化工公司的重氮化工序也由於操作不當，沒有把蒸汽閥門關好引發爆炸，當場造成 8 人死亡，5 人受傷。
如果能換成中間產物更溫和的硝化路線，就能很大概率避免這種事故發生。另壹方面，重氮化反應引起的污染問題，也是困擾藥廠的心頭之患。
實際上，這篇論文的起點，正好就是壹家企業在項目中需要用重氮化生產，但重金屬銅污染處理成本大大超過了原料成本。而把重氮化換成硝化，不用為了防止它爆炸搞那麼復雜的生產流程，不用設計那麼繁瑣的安全冗余，也不用再處理催化劑產生的重金屬廢水了。
而且，除了論文之外，張老師的研究團隊也已經為規模化的工業生產做了准備。在2023 年底前後就申請了多項專利。並跟企業合作，把實驗室燒杯裡的 “ 克級 ” 成果，擴展到了 “ 公斤級 ” 生產，並且取得了相當高的產率。
雖然這也只能算得上剛走出實驗室，後面還要經歷進入工廠試產的 “ 小試 ”、“ 大試 ”，才有可能進入實際應用。還有環保、產率、裝置、流程等等難關等著壹步步去闖。
但在差評君看來，不管是對產業，還是對有機化學這個學科，這都確實是壹項非常有含金量的成果。
說不定在未來的某壹天，我們還真有機會在新版的教科書上看到它。
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