[糖尿病] 大反轉!紅肉代謝產物竟是控制炎症和血糖的利器
壹說起紅肉，大家真是又愛又恨。
每到冬天，火鍋烤肉誰不愛；然而，紅肉的健康負擔也擺在那裡，增肥和心血管疾病等。
近年來，有很多研究發現，紅肉中富含的膽鹼，在腸道微生物的作用下會生成叁甲胺（TMA），而TMA又會在肝髒中被氧化成TMAO，增加糖尿病、肥胖、動脈粥樣硬化、卒中等疾病的風險。
因此，早在2015年，來自克利夫蘭診所的研究人員就發現，只要抑制腸道微生物合成TMA，或許就可以治療心血管代謝疾病[1]。然而，時隔10年之後，有科學家發現，如果直接抑制TMA的合成的話，我們有可能“把孩子和洗澡水壹起倒掉了”。
近日，由英國帝國理工學院Marc-Emmanuel Dumas領銜的研究團隊，在著名期刊Nature Metabolism上發表壹篇重磅研究成果[2]。這項研究發現，讓我們唯恐避之不及的TMA，其實是個大寶貝。
Dumas團隊首次發現，腸道微生物合成的TMA竟然還是白細胞介素-1受體相關激酶4（IRAK4）的抑制劑，TMA通過抑制IRAK4，可以將炎症和胰島素抵抗與飲食誘導的肥胖解耦。簡單來說，TMA可改善飲食誘導肥胖相關的免疫功能和血糖控制。
不難看出，TMA和TMAO根本就不是壹路的，雖然TMAO與壹系列代謝疾病密切相關，但是TMA確實是可以減輕代謝性炎症並改善血糖控制的好東西。
在研究壹開始，Dumas團隊先分析了不同飲食模式小鼠的各項指標，發現與標准飲食組小鼠相比，高脂飲食組小鼠的肝髒轉錄組雖然發生了巨大的變化，但是炎症相關通路並未受到影響，甚至與2型糖尿病相關的基因表達水平反而降低了。這顯然有悖常理。
不過，在分析小鼠的尿液之後，他們發現，高脂飲食組小鼠的尿液代謝特征主要與TMA排泄相關，這顯然又是符合高脂飲食代謝特征的。
隨後，Dumas團隊設計了兩種高脂飲食方案，壹種是低膽鹼含量的高脂飲食（2g/kg），另壹種是高膽鹼含量的高脂飲食（17g/kg）。葡萄糖耐量試驗結果顯示，與低膽鹼高脂飲食組相比，高膽鹼高脂飲食組小鼠的累積血糖水平恢復正常，而且體重顯著更輕（與普通飲食小鼠相當），IL-6、IL-1β和TNF等促炎因子水平更低（也與普通飲食小鼠相當），但TMA和TMAO的水平確實顯著更高（高出20倍）。
以上研究結果表明，膽鹼帶來的代謝益處，有可能是通過TMA實現的。值得注意的是，如果抑制微生物合成TMA，不僅會導致TMA和TMAO水平下降，高膽鹼高脂飲食帶來的代謝益處也就消失了，而且這種變化與體重無關。此外，給低膽鹼高脂飲食小鼠補充TMA，也可以模擬膽鹼補充所觀察到的免疫和代謝益處。
接下來的問題是，TMA究竟是如何帶來代謝益處的呢？Dumas團隊開始篩選能與TMA相互作用的蛋白激酶，最終發現TMA可以與IRAK4結合，並抑制IRAK4的活性，而膽鹼和TMAO均沒有這種抑制活性。後續壹系列體外和體內實驗證實，IRAK4是TMA的特異性激酶靶點，可以改善外周血單個核細胞和肝細胞中IRAK4調控的炎症信號傳導。
在研究的最後，Dumas團隊發現，敲除IRAK4的編碼基因，小鼠可免受高脂飲食誘導的免疫和代謝紊亂的影響，用藥物抑制IRAK4也可以使葡萄糖代謝正常化。
總的來說，帝國理工學院Dumas團隊的研究表明，TMA是激酶IRAK4的特異性抑制劑，從而使腸道菌群能夠控制高脂飲食誘導的促炎反應和胰島素抵抗。這壹發現為高脂飲食相關的代謝疾病帶來了新的治療靶點。
不過，鑒於已有很多研究發現TMAO對健康有害，在新藥研發方面，可能需要考慮直接抑制IRAK4的活性；或者阻斷TMA往TMAO的轉化，而保留TMA的有益功能。
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近年來，有很多研究發現，紅肉中富含的膽鹼，在腸道微生物的作用下會生成叁甲胺（TMA），而TMA又會在肝髒中被氧化成TMAO，增加糖尿病、肥胖、動脈粥樣硬化、卒中等疾病的風險。
因此，早在2015年，來自克利夫蘭診所的研究人員就發現，只要抑制腸道微生物合成TMA，或許就可以治療心血管代謝疾病[1]。然而，時隔10年之後，有科學家發現，如果直接抑制TMA的合成的話，我們有可能“把孩子和洗澡水壹起倒掉了”。
近日，由英國帝國理工學院Marc-Emmanuel Dumas領銜的研究團隊，在著名期刊Nature Metabolism上發表壹篇重磅研究成果[2]。這項研究發現，讓我們唯恐避之不及的TMA，其實是個大寶貝。
Dumas團隊首次發現，腸道微生物合成的TMA竟然還是白細胞介素-1受體相關激酶4（IRAK4）的抑制劑，TMA通過抑制IRAK4，可以將炎症和胰島素抵抗與飲食誘導的肥胖解耦。簡單來說，TMA可改善飲食誘導肥胖相關的免疫功能和血糖控制。
不難看出，TMA和TMAO根本就不是壹路的，雖然TMAO與壹系列代謝疾病密切相關，但是TMA確實是可以減輕代謝性炎症並改善血糖控制的好東西。
在研究壹開始，Dumas團隊先分析了不同飲食模式小鼠的各項指標，發現與標准飲食組小鼠相比，高脂飲食組小鼠的肝髒轉錄組雖然發生了巨大的變化，但是炎症相關通路並未受到影響，甚至與2型糖尿病相關的基因表達水平反而降低了。這顯然有悖常理。
不過，在分析小鼠的尿液之後，他們發現，高脂飲食組小鼠的尿液代謝特征主要與TMA排泄相關，這顯然又是符合高脂飲食代謝特征的。
隨後，Dumas團隊設計了兩種高脂飲食方案，壹種是低膽鹼含量的高脂飲食（2g/kg），另壹種是高膽鹼含量的高脂飲食（17g/kg）。葡萄糖耐量試驗結果顯示，與低膽鹼高脂飲食組相比，高膽鹼高脂飲食組小鼠的累積血糖水平恢復正常，而且體重顯著更輕（與普通飲食小鼠相當），IL-6、IL-1β和TNF等促炎因子水平更低（也與普通飲食小鼠相當），但TMA和TMAO的水平確實顯著更高（高出20倍）。
以上研究結果表明，膽鹼帶來的代謝益處，有可能是通過TMA實現的。值得注意的是，如果抑制微生物合成TMA，不僅會導致TMA和TMAO水平下降，高膽鹼高脂飲食帶來的代謝益處也就消失了，而且這種變化與體重無關。此外，給低膽鹼高脂飲食小鼠補充TMA，也可以模擬膽鹼補充所觀察到的免疫和代謝益處。
接下來的問題是，TMA究竟是如何帶來代謝益處的呢？Dumas團隊開始篩選能與TMA相互作用的蛋白激酶，最終發現TMA可以與IRAK4結合，並抑制IRAK4的活性，而膽鹼和TMAO均沒有這種抑制活性。後續壹系列體外和體內實驗證實，IRAK4是TMA的特異性激酶靶點，可以改善外周血單個核細胞和肝細胞中IRAK4調控的炎症信號傳導。
在研究的最後，Dumas團隊發現，敲除IRAK4的編碼基因，小鼠可免受高脂飲食誘導的免疫和代謝紊亂的影響，用藥物抑制IRAK4也可以使葡萄糖代謝正常化。
總的來說，帝國理工學院Dumas團隊的研究表明，TMA是激酶IRAK4的特異性抑制劑，從而使腸道菌群能夠控制高脂飲食誘導的促炎反應和胰島素抵抗。這壹發現為高脂飲食相關的代謝疾病帶來了新的治療靶點。
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